Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von ETC-1922159 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien (Teil B):

• 18+ Jahre (USA), 21+ Jahre (Singapur)
• Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben
• Histologisch/zytologisch bestätigte fortgeschrittene oder metastasierte Tumore, bei denen es sich um inoperable solide Malignome handelt, die refraktär, intolerant oder für eine verfügbare Behandlung nicht geeignet sind
• Objektiver und radiologisch bestätigter Krankheitsverlauf beim Screening
• Messbare Krankheit nach RECIST v1.1
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• Lebenserwartung ≥3 Monate

• Organfunktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,0×10^9/L
  • Thrombozyten ≥100×10^9/l (ohne Transfusionen w/in 21 Tagen)
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • PT (Prothrombinzeit) und PTT (partielle Thromboplastinzeit) w/in ≤1,5× ULN
  • International normalisierte Ration (INR) ≤ 1,5 × ULN
  • Gesamtbilirubin ≤1,5× ULN
  • Transaminasen (AST und/oder Alaninaminotransferase) ≤2,5× ULN (<5× ULN bei Lebermetastasen)
  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min
  • Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen

Hinweis: Patienten mit Veränderungen 1. Grades können eingeschlossen werden, solange sie asymptomatisch sind und während der Studie eine Supplementierung erhalten können.

• Magnesium ≥ untere Grenze des Normalwerts (LLN). Hinweis: Patienten mit Veränderungen 1. Grades können eingeschlossen werden, solange sie asymptomatisch sind und während der Studie eine Supplementierung erhalten können.

• Normale Urinanalyse

  • Patienten müssen einen T-Score von mehr als -1 haben, um in Frage zu kommen, jedoch Patienten mit Osteopenie (T-Score von -1 bis -2,5 an L/R-Gesamthüfte, L/R-Schenkelhals oder Lendenwirbelsäule [L1-L4] ) sind teilnahmeberechtigt und erhalten während der Studie Kalzium- und Vitamin-D-Ergänzungen. Patienten mit Osteoporose (T-Score < -2,5) müssen ausgeschlossen werden.
  • Kann Studienmedikamente schlucken oder hat eine Pflegekraft, die für die Verabreichung des Studienmedikaments verantwortlich ist
  • Schwangerschaftstest im Serum negativ
  • Dosiserweiterung – nur Gruppe 1 und Gruppe 2a (Patienten mit MSS [mikrosatellitenstabilem]-Darmkrebs [CRC]): Ist refraktär, intolerant oder nicht geeignet für die Behandlung mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin oder Irinotecan.
  • Dosiserweiterung – Patienten der Gruppe 1: MSS-CRC mit bestätigtem Vorhandensein von mindestens einer der vier verschiedenen rezidivierenden Genfusionen mit RSPO2 oder RSPO3 (Fusionen A–D).
  • Dosiserweiterung – Patienten der Gruppe 2a: Hat MSS-CRC mit bestätigtem Fehlen aller vier verschiedenen rezidivierenden Genfusionen mit RSPO2 oder RSPO3 (Fusionen A-D).
  • Dosiserweiterung – nur Gruppen 2b und 2c (Patienten mit MSS oder pMMR-Eierstock- und MSS-Endometriumkarzinom): Hat eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, für die eine weitere konventionelle Therapie, z. eine platinbasierte Chemotherapie, ist nicht geeignet. Hat MSS/pMMR-Tumoren, bestimmt durch IHC (Immunhistochemie), PCR (Polymerase-Kettenreaktion) oder NGS (Sequenzierung der nächsten Generation).
  • Dosiserweiterungssegment – ​​nur Gruppe 2d (MSS- oder pMMR-Krebs): Hat eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, für die eine weitere konventionelle Therapie laut dem behandelnden Arzt nicht geeignet ist. Patienten mit soliden MSS- oder pMMR-Tumoren mit molekularen Phänotypen, die möglicherweise empfindlich auf vorgeschaltete Inhibitoren des Wnt-Signalwegs reagieren, werden rekrutiert.
  • Dosiserweiterung: Tumorbiopsien vor und nach der Dosis sind obligatorisch, es sei denn, der Tumor ist nicht zugänglich oder wird vom Hauptprüfarzt als unsicher für das Verfahren erachtet.
  • Archiviertes Tumorgewebe verfügbar (≥40 µm Dicke mit ≥20 % Tumorgehalt; ein 5-µm-Schnitt für H&E-Färbung) für alle Patienten, die keine frische Tumorbiopsie liefern können.

Ausschlusskriterien (Teil B):

• Männlicher Patient mit Sexualpartner(n) im gebärfähigen Alter, der nicht bereit ist, Verhütungsmittel anzuwenden. Sexuell aktive männliche Patienten müssen während der Studie und für 12 Wochen nach Behandlungsende beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden. Kondome müssen auch von vasektomierten Männern verwendet werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, während der Studie und für 12 Wochen nach Ende der Behandlung wird eine Empfängnisverhütung angewendet.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frau.

• Aktuelle oder Anti-Krebs-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Studie oder mit Nebenwirkungen von Grad ≤ 1, die innerhalb von 4 Wochen vor der Studie nicht abgeklungen sind.

  • Dosiseskalation: Immuntherapie > 4 Wochen (28 Tage) vor Beginn des Studienmedikaments ist zulässig.
  • Dosiserweiterung (Gruppen 1, 2a, 2b und 2d): Hat eine vorherige Behandlung mit Pembrolizumab oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten.
  • Dosiserweiterung (nur MSS-Endometriumkarzinom der Gruppe 2c): Immuntherapie entweder allein oder in Kombination mit Lenvatinib innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) vor Beginn der Studienmedikation.
• Erhält eine begleitende Anti-Krebs-Therapie.
• Hat andere Prüfprodukte innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet.
• Hat Anzeichen einer anderen Malignität, die sich nicht in Remission befindet, oder eine Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre (Ausnahmen: behandeltes basales oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses)
• Hat Metastasen im zentralen Nervensystem, es sei denn, sie werden mit einer Operation, Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktischer Radiochirurgie behandelt, und eine stabile Krankheit ≥ 8 Wochen ohne Steroidanwendung für ≥ 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hat vor dem Studienmedikament innerhalb von 4 Wochen eine vorherige Strahlentherapie oder innerhalb von 2 Wochen eine Bestrahlung mit begrenztem Feld erhalten oder mit ungelösten Nebenwirkungen von Grad ≤ 1.
• Hat in der Vergangenheit eine Bestrahlung der Wirbelsäule / des Beckenknochens oder eine Chemotherapie der Beckenorgane durchgeführt.
• Hat sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen. Oder der Patient hat sich nicht vollständig von allen mit der Operation verbundenen Komplikationen auf Grad ≤1 erholt.
• Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, Sarkoidose, Silikose, idiopathischer Lungenfibrose oder pulmonaler Überempfindlichkeitspneumonitis.
• Hat vor Beginn der Studienmedikation eine Bisphosphonattherapie gegen Osteoporose oder symptomatische Hyperkalzämie oder Denosumab gegen Osteoporose erhalten.
• Hat Osteoporose (T-Score von < -2,5 an der linken oder rechten Gesamthüfte, dem linken oder rechten Oberschenkelhals oder der Lendenwirbelsäule [L1-L4], wie durch DEXA-Scan beim Screening bestimmt).
• Hat eine Vorgeschichte von symptomatischen vertebralen Fragilitätsfrakturen oder Fragilitätsfrakturen der Hüfte, des Beckens, des Handgelenks oder einer anderen Stelle (Fragilitätsfraktur - jede Fraktur ohne Trauma oder als Folge eines Sturzes aus einer Stehhöhe).
• Hat mäßige (25 %-40 % Abnahme der Wirbelhöhe) oder schwere (> 40 % Abnahme der Wirbelhöhe) morphometrische Wirbelfrakturen.
• Hat morgens nach mindestens 10 Stunden Fasten beim Screening einen ß-CTX-Serumspiegel von >600 pg/ml. Hinweis: Wenn Patienten die Ausschlusskriterien eines ß-CTX-Serumspiegels >600 pg/ml morgens nach mindestens 10 Stunden Fasten beim Screening erfüllen, können die Patienten ihre Behandlung mit der knochenprotektiven Behandlung beginnen (Denosumab mit einer Anfangsdosis von 120 mg, subkutan verabreicht), solange der Patient einen ß-CTX-Serumspiegel von ≤ 1000 pg/ml hat.
• Hat einen Thyrotropinspiegel, der unter der unteren Normgrenze (LLN) liegt.
• Hat 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel von weniger als 50 mmol/l (20 ng/ml).
• Hat Knochenmetastasen.
• Hat eine Vorgeschichte mit langem QT oder verlängertem QTc (>460 ms).
• einen Thiazolidindion-Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma-Agonisten (z. Actos® [Pioglitazon] und Avandia® [Rosiglitazon]) w/in 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments.
• Hat eine metabolische Knochenerkrankung wie Hyperparathyreoidismus, Morbus Paget oder Osteomalazie.
• Hat eine bekannte klinisch signifikante Blutgerinnungsstörung oder Gerinnungsstörung.
• Erhält oder hat innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn Heparin, Warfarin oder ähnliche Antikoagulanzien erhalten, außer bei Patienten mit niedermolekularem Heparin oder direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (DOACs: Faktor Xa oder direkte Thrombininhibitoren) zur Behandlung oder Prophylaxe .
• Hat schwere oder instabile Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, ischämische Herzkrankheit, unkontrollierten Bluthochdruck, unkontrollierten Diabetes mellitus, psychiatrischen Zustand, anhaltende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern (Grad ≥2, vom National Cancer Institute [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von humanem Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiven bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen.
• Hat eine Vorgeschichte von Magenbypass-Operationen.
• Hat eine vorherige Behandlung mit einem Inhibitor des Wnt-B-Catenin-Signalwegs erhalten.
• Ist nicht bereit oder nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten.
• Die Behandlung mit der Knochenschutzbehandlung mit Denosumab und/oder Zoledronsäure kann nicht begonnen werden. Die Behandlung mit der knochenprotektiven Behandlung mit Denosumab SC kann bei Patienten, die diese Behandlung zu Beginn der Studie benötigen, nicht begonnen werden.
• Dosiserweiterung: Der Patient ist nicht in der Lage, Tumorgewebe bereitzustellen (aus Archivgewebe oder einer frischen Biopsie oder Tumor-RNA).
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments eine prophylaktische Verabreichung von hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Faktoren erhalten.
• Erhält eine aktive Behandlung mit einem oralen oder intravenösen Glukokortikoid für ≥ 4 Wochen mit einer Tagesdosis, die ≥ 10 mg oralem Prednison entspricht, innerhalb der 12 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments.
• Hat eine kürzliche oder aktuelle aktive Infektionskrankheit, die systemische Antibiotika oder eine antimykotische oder antivirale Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erfordert. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen), sind teilnahmeberechtigt.
• Hat eine schwere nicht heilende Wunde.
• Hat eine Vorgeschichte von Vaskulitis.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat. Die Substitutionstherapie gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
• Anti-SARS-CoV-2-Lebendimpfstoffe, die entwickelt wurden und einen replikationsdefizienten adenoviralen Affenvektor (ChAdOx1) verwendeten, sollten vermieden werden.

Andere protokolldefinierte Einschluss- und Ausschlusskriterien können gelten.