En studie för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av ETC-1922159 som ett enda medel och i kombination med Pembrolizumab i avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier (del B):

• 18+ år (USA), 21+ år (Singapore)
• Förmåga att ge informerat samtycke
• Histologiskt/cytologiskt bekräftade avancerade eller metastaserande tumörer, som är ooperbara solida maligniteter och som är refraktära, intoleranta eller inte lämpar sig för tillgänglig behandling
• Objektiv och radiologiskt bekräftad sjukdomsprogression vid screening
• Mätbar sjukdom med RECIST v1.1
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• Förväntad livslängd ≥3 månader

• Organfunktion:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1,0×10^9/L
  • Trombocyter ≥100×10^9/L (utan transfusioner inom 21 dagar)
  • Hemoglobin ≥9 g/dL
  • PT (protrombintid) och PTT (partiell tromboplastintid) w/in ≤1,5× ULN
  • Internationell normaliserad ranson (INR) ≤1,5× ULN
  • Totalt bilirubin ≤1,5× ULN
  • Transaminaser (ASAT och/eller alaninaminotransferas) ≤2,5× ULN (<5× ULN med levermetastaser)
  • Kreatininclearance ≥60 ml/min
  • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser

Obs: Patienter med grad 1 förändringar kan inkluderas så länge de är asymtomatiska och kan få tillskott under studien.

• Magnesium ≥ nedre normalgräns (LLN). Obs: Patienter med grad 1 förändringar kan inkluderas så länge de är asymtomatiska och kan få tillskott under studien.

• Normal urinanalys

  • Patienter måste ha ett T-poäng högre än -1 för att vara berättigade, men patienter med osteopeni (T-poäng på -1 till -2,5 vid L/R total höft, L/R lårbenshalsen eller ländryggen [L1-L4] ) är kvalificerade att delta och kommer att få kalcium- och D-vitamintillskott under studien. Patienter med osteoporos (T-poäng < -2,5) måste uteslutas.
  • Kan svälja studiemedicin eller har vårdgivare som är ansvarig för att administrera studieläkemedlet
  • Negativt serumgraviditetstest
  • Dosexpansion - endast grupp 1 och grupp 2a (patienter med MSS [mikrosatellitstabil]-kolorektal cancer [CRC]): Är refraktär, intolerant eller inte lämplig för behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin eller irinotekan.
  • Dosexpansion - Grupp 1-patienter: MSS-CRC med bekräftad närvaro av minst en av de fyra olika återkommande genfusionerna som involverar RSPO2 eller RSPO3 (Fusions A-D).
  • Dosexpansion - Patienter i grupp 2a: Har MSS-CRC med bekräftad frånvaro av alla fyra olika återkommande genfusioner som involverar RSPO2 eller RSPO3 (Fusions A-D).
  • Dosexpansion - Endast grupp 2b och 2c (patienter med MSS eller pMMR-ovarie- och MSS-endometriecancer): Har avancerad eller metastaserad sjukdom för vilken ytterligare konventionell terapi, t.ex. platinabaserad kemoterapi, är inte lämplig. Har MSS/pMMR-tumörer som bestäms av IHC (immunohistokemi), PCR (polymeraskedjereaktion) eller NGS (nästa generations sekvensering).
  • Dosexpansionssegment - endast grupper 2d (MSS- eller pMMR-cancer): Har avancerad eller metastaserad sjukdom för vilken ytterligare konventionell behandling inte är lämplig enligt den behandlande läkaren. Patienter med MSS eller pMMR solida tumörer med molekylära fenotyper potentiellt känsliga för uppströms Wnt-väghämmare kommer att rekryteras.
  • Dosexpansion: Tumörbiopsier före och efter dos är obligatoriska såvida inte tumören är otillgänglig eller bedöms som osäker för ingrepp av huvudutredaren.
  • Arkiverad tumörvävnad tillgänglig (≥40 µm tjocklek med ≥20 % tumörinnehåll; en 5 µm sektion för H&E-färgning) för alla patienter som inte kan ge en ny tumörbiopsi.

Uteslutningskriterier (del B):

• Manlig patient med sexuella partner(ar) i fertil ålder som inte vill använda preventivmedel. Sexuellt aktiva manliga patienter måste använda kondom under samlag under studien och i 12 veckor efter avslutad behandling. Kondom måste också användas av vasektomerade män.
• Kvinna i fertil ålder, såvida inte preventivmedel används under studien och i 12 veckor efter avslutad behandling.
• Gravid eller ammande (ammande) kvinna.

• Pågående eller anti-cancerterapi inom 4 veckor före studien eller med biverkningar av grad ≤1 som inte försvunnit inom 4 veckor före studien.

  • Dosupptrappning: Immunterapi > 4 veckor (28 dagar) före start av studieläkemedlet är tillåtet.
  • Dosexpansion (Grupp 1, 2a, 2b och 2d): Har tidigare fått behandling med pembrolizumab eller andra immunkontrollpunktshämmare.
  • Dosexpansion (endast grupp 2c MSS endometriecancer): Immunterapi antingen ensamt eller i kombination med lenvatinib inom 4 veckor (28 dagar) före start av studieläkemedlet.
• Får någon samtidig anti-cancerbehandling.
• Har använt andra prövningsprodukter inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före första dosen av studieläkemedlet.
• Har tecken på annan malignitet som inte har remission eller annan malignitet i anamnesen inom de senaste 3 åren (undantag: behandlad basal- eller hudskivepitelcancer eller in situ cancer i livmoderhalsen)
• Har metastaser i centrala nervsystemet, såvida de inte behandlas med kirurgi, helhjärnstrålning eller stereotaktisk strålkirurgi, och stabil sjukdom ≥8 veckor utan steroidanvändning i ≥4 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
• Har tidigare fått strålbehandling inom 4 veckor, eller begränsad fältstrålning inom 2 veckor, före studieläkemedlet eller med olösta biverkningar av grad ≤1.
• Har en historia av strålning mot ryggraden/bäckenbenet eller kemoradiation till bäckenorganen.
• Har genomgått ett större kirurgiskt ingrepp inom 4 veckor efter påbörjad studieläkemedel. Eller så har patienten inte helt återhämtat sig från alla operationsrelaterade komplikationer till grad ≤1.
• Har en historia av interstitiell lungsjukdom, sarkoidos, silikos, idiopatisk lungfibros eller pulmonell överkänslighetspneumonit.
• Har fått bisfosfonatbehandling för osteoporos eller symtomatisk hyperkalcemi, eller denosumab mot osteoporos innan studieläkemedlet påbörjades.
• Har osteoporos (T-poäng < -2,5 vid vänster eller höger total höft, vänster eller höger lårbenshas, ​​eller ländrygg [L1-L4] enligt DEXA-skanning vid screening).
• Har en historia av symtomatiska ryggradsfrakturer eller skörhetsfrakturer i höft, bäcken, handled eller annan plats (bräcklighetsfraktur - vilken fraktur som helst utan trauma eller som ett resultat av ett fall från ≤stående höjd).
• Har måttlig (25 %-40 % minskning av kothöjden) eller svår (>40 % minskning av kothöjden) morfometriska kotfrakturer.
• Har ß-CTX serumnivå >600 pg/ml på morgonen efter minst 10 timmars fasta vid screening. Obs: Om patienter uppfyller uteslutningskriterierna för ß-CTX serumnivå >600 pg/ml på morgonen efter minst 10 timmars fasta vid screening, kan patienten börja sin behandling med den benskyddande behandlingen (denosumab med en startdos på 120 mg, administrerat SC) så länge patienten har en ß-CTX serumnivå ≤1000 pg/ml.
• Har tyrotropinnivåer som är lägre än den nedre normalgränsen (LLN).
• Har 25-hydroxi-vitamin D-nivåer mindre än 50 mmol/L (20 ng/ml).
• Har benmetastaser.
• Har en historia av lång QT eller förlängd QTc (>460 ms).
• Får eller har fått tiazolidindionperoxisomproliferatoraktiverad receptorgammaagonist (t.ex. Actos® [pioglitazon] och Avandia® [rosiglitazon]) inom 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjas.
• Har metabolisk skelettsjukdom som hyperparatyreos, Pagets sjukdom eller osteomalaci.
• Har en känd kliniskt signifikant blödningsrubbning eller koagulopati.
• Får eller har fått inom 4 veckor före start av studieläkemedlet, heparin, warfarin eller liknande antikoagulantia förutom patienter på lågmolekylärt heparin eller direktverkande orala antikoagulantia (DOAC: faktor Xa eller direkta trombinhämmare) för behandling eller profylax .
• Har allvarliga eller instabila medicinska tillstånd som hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom, okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus, psykiatriskt tillstånd, pågående hjärtarytmi som kräver medicinering (Grad ≥2, av National Cancer Institute [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller aktiva bakteriella, virus- eller svampinfektioner.
• Har en historia av gastric bypass-operation.
• Har tidigare fått behandling med en hämmare av Wnt-B-catenin-vägen.
• Är ovillig eller oförmögen att följa protokollet.
• Kan inte påbörja behandling med den benskyddande behandlingen med denosumab och/eller zoledronsyra. Kan inte påbörja behandling med den benskyddande behandlingen med denosumab SC, hos patienter som behöver denna behandling i början av studien.
• Dosexpansion: Patienten kan inte tillhandahålla tumörvävnad (från arkivvävnad eller en ny biopsi eller tumör-RNA).
• Har fått profylaktisk administrering av hematopoetiska kolonistimulerande faktorer inom 4 veckor före start av studieläkemedlet.
• Får aktiv behandling med en oral eller IV glukokortikoid i ≥4 veckor i en daglig dos motsvarande ≥10 mg oralt prednison inom de 12 veckorna före start av studieläkemedlet.
• Har nyligen eller pågående aktiv infektionssjukdom som kräver systemisk antibiotika eller svampdödande eller antiviral behandling inom 2 veckor före start av studieläkemedlet. Personer som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade.
• Har ett allvarligt sår som inte läker.
• Har en historia av vaskulit.
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren. Ersättningsterapi anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Anti-SARS-CoV-2 levande virusvacciner som utvecklats som utnyttjade en replikationsbristad adenoviral vektor (ChAdOx1) bör undvikas.

Andra protokolldefinierade inkluderings- och uteslutningskriterier kan gälla.