Um estudo para avaliar a segurança e a tolerabilidade do ETC-1922159 como agente único e em combinação com pembrolizumabe em tumores sólidos avançados

Critérios de inclusão (Parte B):

• 18+ anos (EUA), 21+ anos (Cingapura)
• Capacidade de dar consentimento informado
• Tumores avançados ou metastáticos confirmados histologicamente/citologicamente, que são malignidades sólidas irressecáveis ​​e que são refratários, intolerantes ou não adequados ao tratamento disponível
• Progressão da doença objetiva e confirmada radiologicamente na triagem
• Doença mensurável por RECIST v1.1
• ECOG (Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste) 0-2
• Expectativa de vida ≥3 meses

• Função do órgão:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0×10^9/L
  • Plaquetas ≥100×10^9/L (sem transfusões em 21 dias)
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
  • PT (tempo de protrombina) e PTT (tempo de tromboplastina parcial) w/in ≤1,5 ​​× LSN
  • Ração normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​× ULN
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN
  • Transaminases (AST e/ou alanina aminotransferase) ≤2,5× LSN (<5× LSN com metástases hepáticas)
  • Depuração de creatinina ≥60 mL/min
  • Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais

Nota: Pacientes com alterações de grau 1 podem ser incluídos desde que sejam assintomáticos e possam receber suplementação durante o estudo.

• Magnésio ≥ limite inferior do normal (LLN). Nota: Pacientes com alterações de grau 1 podem ser incluídos desde que sejam assintomáticos e possam receber suplementação durante o estudo.

• urinálise normal

  • Os pacientes devem ter um escore T maior que -1 para serem elegíveis, no entanto, pacientes com osteopenia (escore T de -1 a -2,5 em L/R total do quadril, L/R colo do fêmur ou coluna lombar [L1-L4] ) são elegíveis para participar e receberão suplementos de cálcio e vitamina D durante o estudo. Pacientes com osteoporose (T-score < -2,5) devem ser excluídos.
  • Capaz de engolir a medicação do estudo ou tem cuidador responsável por administrar a droga do estudo
  • teste de gravidez com soro negativo
  • Expansão da Dose - Grupo 1 e Grupo 2a apenas (pacientes com MSS [microssatélite estável]-câncer colorretal [CRC]): É refratário, intolerante ou não é adequado para tratamento com fluoropirimidina, oxaliplatina ou irinotecano.
  • Expansão da Dose - Pacientes do Grupo 1: MSS-CRC com presença confirmada de pelo menos uma das quatro fusões gênicas recorrentes diferentes envolvendo RSPO2 ou RSPO3 (Fusões A-D).
  • Expansão da Dose - Pacientes do Grupo 2a: Tem MSS-CRC com ausência confirmada de todas as quatro fusões gênicas recorrentes diferentes envolvendo RSPO2 ou RSPO3 (Fusões A-D).
  • Expansão da Dose - Grupos 2b e 2c apenas (pacientes com câncer de ovário MSS ou pMMR e câncer de endométrio MSS): Tem doença avançada ou metastática para a qual terapia convencional adicional, por ex. quimioterapia à base de platina, não é adequado. Tem tumores MSS/pMMR conforme determinado por IHC (imuno-histoquímica), PCR (reação em cadeia da polimerase) ou NGS (sequenciamento de próxima geração).
  • Segmento de expansão da dose - Grupos 2d apenas (cânceres MSS ou pMMR): Tem doença avançada ou metastática para a qual a terapia convencional adicional não é adequada de acordo com o médico assistente. Serão recrutados pacientes com tumores sólidos MSS ou pMMR com fenótipos moleculares potencialmente sensíveis a inibidores da via Wnt.
  • Expansão da dose: Biópsias de tumor pré-dose e pós-dose são obrigatórias, a menos que o tumor seja inacessível ou considerado inseguro para o procedimento pelo investigador principal.
  • Tecido tumoral de arquivo disponível (espessura ≥40 µm com conteúdo tumoral ≥20%; uma seção de 5 µm para coloração H&E) para todos os pacientes que não podem fornecer uma biópsia de tumor recente.

Critérios de Exclusão (Parte B):

• Paciente do sexo masculino com parceira(s) sexual(is) com potencial para engravidar que não quer usar métodos contraceptivos. Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual durante o estudo e por 12 semanas após o término do tratamento. O preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados.
• Mulher com potencial para engravidar, a menos que seja usado controle de natalidade durante o estudo e por 12 semanas após o término do tratamento.
• Mulher grávida ou amamentando (lactante).

• Terapia atual ou anti-câncer dentro de 4 semanas antes do estudo ou com efeitos colaterais de Grau ≤1 não resolvidos dentro de 4 semanas antes do estudo.

  • Escalonamento de Dose: Imunoterapia > 4 semanas (28 dias) antes de iniciar o medicamento do estudo é permitida.
  • Expansão da Dose (Grupos 1, 2a, 2b e 2d): Recebeu tratamento anterior com pembrolizumabe ou outros inibidores do checkpoint imunológico.
  • Expansão da Dose (somente câncer endometrial MSS do Grupo 2c): Imunoterapia isoladamente ou em combinação com lenvatinibe dentro de 4 semanas (28 dias) antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Está recebendo qualquer terapia anti-câncer concomitante.
• Usou outros produtos experimentais dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Tem evidência de outra malignidade sem remissão ou história de outra malignidade nos últimos 3 anos (exceções: carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado ou câncer in situ do colo do útero)
• Tem metástases no sistema nervoso central, a menos que seja tratado com cirurgia, radiação cerebral total ou radiocirurgia estereotáxica e doença estável ≥8 semanas sem uso de esteroides por ≥4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 4 semanas, ou radiação de campo limitado dentro de 2 semanas, antes do medicamento do estudo, ou com efeitos colaterais de Grau ≤1 não resolvidos.
• Tem história de radiação para os ossos da coluna/pelve ou quimiorradiação para os órgãos pélvicos.
• Teve um grande procedimento cirúrgico dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo. Ou o paciente não se recuperou totalmente de todas as complicações relacionadas à cirurgia para Grau ≤1.
• Tem história de doença pulmonar intersticial, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática ou pneumonite de hipersensibilidade pulmonar.
• Recebeu terapia com bisfosfonatos para osteoporose ou hipercalcemia sintomática, ou denosumabe para osteoporose antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Tem osteoporose (T-score < -2,5 no quadril total esquerdo ou direito, colo do fêmur esquerdo ou direito ou coluna lombar [L1-L4] conforme determinado pela varredura DEXA na triagem).
• Tem história de fraturas sintomáticas por fragilidade vertebral ou fratura por fragilidade do quadril, pelve, punho ou outro local (fratura por fragilidade - qualquer fratura sem trauma ou como resultado de uma queda ≤ da própria altura).
• Tem fraturas vertebrais morfométricas moderadas (diminuição de 25% a 40% na altura vertebral) ou graves (>40% na altura vertebral).
• Tem nível sérico de ß-CTX >600 pg/mL pela manhã após pelo menos 10 horas de jejum na Triagem. Nota: Se os pacientes atenderem aos critérios de exclusão de nível sérico de ß-CTX >600 pg/mL pela manhã após pelo menos 10 horas de jejum na triagem, o paciente pode iniciar seu tratamento com o tratamento protetor ósseo (denosumabe com dose inicial de 120 mg, administrado SC) desde que o paciente tenha um nível sérico de ß-CTX ≤1000 pg/mL.
• Tem nível de tireotropina abaixo do limite inferior do normal (LLN).
• Tem níveis de 25-hidroxivitamina D inferiores a 50 mmol/L (20 ng/mL).
• Tem metástases ósseas.
• Tem história de QT longo ou QTc prolongado (>460 ms).
• Está recebendo, ou recebeu tiazolidinediona, agonista gama do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (por exemplo, Actos® [pioglitazona] e Avandia® [rosiglitazona]) em 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Tem doença óssea metabólica, como hiperparatireoidismo, doença de Paget ou osteomalacia.
• Tem um distúrbio hemorrágico clinicamente significativo conhecido ou coagulopatia.
• Está recebendo ou recebeu dentro de 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, heparina, varfarina ou anticoagulantes semelhantes, exceto para pacientes em uso de heparina de baixo peso molecular ou anticoagulantes orais de ação direta (DOACs: fator Xa ou inibidores diretos da trombina) para tratamento ou profilaxia .
• Tem condições médicas graves ou instáveis, como insuficiência cardíaca, doença isquêmica do coração, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, condição psiquiátrica, arritmia cardíaca contínua que requer medicação (Grau ≥2, pelo National Cancer Institute [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas.
• Tem um histórico de cirurgia de bypass gástrico.
• Recebeu tratamento prévio com um inibidor da via Wnt-B-catenina.
• Não quer ou não pode cumprir o protocolo.
• Não pode iniciar o tratamento com o tratamento de proteção óssea com denosumabe e/ou ácido zoledrônico. Não é possível iniciar o tratamento com o tratamento de proteção óssea com denosumab SC, em pacientes que necessitam deste tratamento no início do estudo.
• Expansão da dose: O paciente é incapaz de fornecer tecido tumoral (de tecido de arquivo ou uma biópsia recente ou RNA tumoral).
• Recebeu administração profilática de fatores estimuladores de colônias hematopoiéticas dentro de 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Está recebendo tratamento ativo com um glicocorticóide oral ou IV por ≥4 semanas em uma dose diária equivalente a ≥10 mg de prednisona oral nas 12 semanas anteriores ao início do medicamento do estudo.
• Tem doença infecciosa ativa recente ou atual que requer antibióticos sistêmicos ou tratamento antifúngico ou antiviral dentro de 2 semanas antes do início do medicamento do estudo. Indivíduos recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
• Tem uma ferida grave que não cicatriza.
• Tem história de vasculite.
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos. A terapia de reposição não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• As vacinas de vírus vivos anti-SARS-CoV-2 desenvolvidas que utilizaram um vetor adenoviral símio deficiente para replicação (ChAdOx1) devem ser evitadas.

Outros critérios de inclusão e exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.