Uno studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità di ETC-1922159 come agente singolo e in combinazione con pembrolizumab nei tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione (Parte B):

• 18+ anni (USA), 21+ anni (Singapore)
• Capacità di dare il consenso informato
• Tumori avanzati o metastatici confermati istologicamente/citologicamente, che sono neoplasie solide non resecabili e che sono refrattari, intolleranti o non idonei al trattamento disponibile
• Progressione della malattia oggettiva e radiologicamente confermata allo screening
• Malattia misurabile da RECIST v1.1
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• Aspettativa di vita ≥3 mesi

• Funzione dell'organo:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0×10^9/L
  • Piastrine ≥100×10^9/L (senza trasfusioni in 21 giorni)
  • Emoglobina ≥9 g/dL
  • PT (tempo di protrombina) e PTT (tempo di tromboplastina parziale) w/in ≤1,5× ULN
  • Razione normalizzata internazionale (INR) ≤1,5 ​​× ULN
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN
  • Transaminasi (AST e/o alanina aminotransferasi) ≤2,5× ULN (<5× ULN con metastasi epatiche)
  • Clearance della creatinina ≥60 ml/min
  • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali

Nota: i pazienti con cambiamenti di grado 1 possono essere inclusi purché siano asintomatici e possano ricevere supplementazione durante lo studio.

• Magnesio ≥ limite inferiore della norma (LLN). Nota: i pazienti con cambiamenti di grado 1 possono essere inclusi purché siano asintomatici e possano ricevere supplementazione durante lo studio.

• Analisi delle urine normale

  • I pazienti devono avere un punteggio T maggiore di -1 per essere eleggibili, tuttavia, i pazienti con osteopenia (punteggio T da -1 a -2,5 all'anca totale sinistra/destra, collo femorale sinistro/destro o colonna lombare [L1-L4] ) sono idonei a partecipare e riceveranno supplementi di calcio e vitamina D durante lo studio. I pazienti con osteoporosi (punteggio T < -2,5) devono essere esclusi.
  • In grado di ingerire il farmaco oggetto dello studio o avere un assistente responsabile della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
  • Test di gravidanza su siero negativo
  • Espansione della dose - Solo Gruppo 1 e Gruppo 2a (pazienti con MSS [microsatellite stabile]-cancro colorettale [CRC]): è refrattario, intollerante o non adatto al trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecan.
  • Espansione della dose - Pazienti del gruppo 1: MSS-CRC con presenza confermata di almeno una delle quattro diverse fusioni geniche ricorrenti che coinvolgono RSPO2 o RSPO3 (Fusioni A-D).
  • Espansione della dose - Pazienti del gruppo 2a: presenta MSS-CRC con assenza confermata di tutte e quattro le diverse fusioni geniche ricorrenti che coinvolgono RSPO2 o RSPO3 (Fusioni A-D).
  • Espansione della dose - Solo gruppi 2b e 2c (pazienti con MSS o carcinoma pMMR-ovarico e MSS-endometrio): ha una malattia avanzata o metastatica per la quale ulteriore terapia convenzionale, ad es. chemioterapia a base di platino, non è adatta. Ha tumori MSS/pMMR come determinato da IHC (immunoistochimica), PCR (reazione a catena della polimerasi) o NGS (sequenziamento di nuova generazione).
  • Segmento di espansione della dose - Solo gruppi 2d (tumori MSS o pMMR): ha una malattia avanzata o metastatica per la quale un'ulteriore terapia convenzionale non è adatta secondo il medico curante. Saranno reclutati pazienti con tumori solidi MSS o pMMR con fenotipi molecolari potenzialmente sensibili agli inibitori della via Wnt a monte.
  • Espansione della dose: le biopsie del tumore pre-dose e post-dose sono obbligatorie a meno che il tumore non sia inaccessibile o ritenuto non sicuro per la procedura dal ricercatore principale.
  • Tessuto tumorale d'archivio disponibile (spessore ≥40 µm con contenuto tumorale ≥20%; una sezione da 5 µm per la colorazione H&E) per tutti i pazienti che non possono fornire una nuova biopsia tumorale.

Criteri di esclusione (Parte B):

• Paziente di sesso maschile con partner sessuali in età fertile che non vogliono usare la contraccezione. I pazienti maschi sessualmente attivi devono usare un preservativo durante i rapporti durante lo studio e per 12 settimane dopo la fine del trattamento. Il preservativo deve essere utilizzato anche dai maschi vasectomizzati.
• - Femmina in età fertile, a meno che non venga utilizzato il controllo delle nascite durante lo studio e per 12 settimane dopo la fine del trattamento.
• Femmina incinta o che allatta (in allattamento).

• Terapia in corso o antitumorale entro 4 settimane prima dello studio o con effetti collaterali di Grado ≤1 non risolti entro 4 settimane prima dello studio.

  • Aumento della dose: è consentita l'immunoterapia > 4 settimane (28 giorni) prima dell'inizio del farmaco in studio.
  • Espansione della dose (gruppi 1, 2a, 2b e 2d): ha ricevuto un precedente trattamento con pembrolizumab o altri inibitori del checkpoint immunitario.
  • Espansione della dose (solo cancro dell'endometrio MSS del gruppo 2c): immunoterapia da sola o in combinazione con lenvatinib entro 4 settimane (28 giorni) prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Sta ricevendo una terapia antitumorale concomitante.
• - Ha utilizzato altri prodotti sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Ha evidenza di altri tumori maligni non in remissione o storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni (eccezioni: carcinoma basocellulare o cutaneo trattato o carcinoma in situ della cervice)
• Presenta metastasi al sistema nervoso centrale, a meno che non venga trattata con intervento chirurgico, radiochirurgia dell'intero cervello o radiochirurgia stereotassica e malattia stabile ≥8 settimane senza uso di steroidi per ≥4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 4 settimane o radiazioni a campo limitato entro 2 settimane, prima del farmaco in studio o con effetti collaterali di grado ≤1 irrisolti.
• Ha una storia di radiazioni alla colonna vertebrale/osso pelvico o chemioradioterapia agli organi pelvici.
• - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio. Oppure il paziente non si è completamente ripreso da tutte le complicanze correlate all'intervento chirurgico al grado ≤1.
• Ha una storia di malattia polmonare interstiziale, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica o polmonite da ipersensibilità polmonare.
• - Ha ricevuto una terapia con bifosfonati per l'osteoporosi o ipercalcemia sintomatica o denosumab per l'osteoporosi prima di iniziare il farmaco in studio.
• Ha l'osteoporosi (punteggio T <-2,5 all'anca totale sinistra o destra, collo femorale sinistro o destro o colonna lombare [L1-L4] come determinato dalla scansione DEXA allo screening).
• Ha una storia di fratture da fragilità vertebrale sintomatiche o fratture da fragilità dell'anca, del bacino, del polso o di altra sede (frattura da fragilità - qualsiasi frattura senza trauma o come risultato di una caduta da ≤altezza in piedi).
• Presenta fratture vertebrali morfometriche moderate (diminuzione dell'altezza vertebrale del 25-40%) o gravi (diminuzione dell'altezza vertebrale >40%).
• Ha un livello sierico di ß-CTX >600 pg/mL al mattino dopo almeno 10 ore di digiuno allo Screening. Nota: se i pazienti soddisfano i criteri di esclusione del livello sierico di ß-CTX >600 pg/mL al mattino dopo almeno 10 ore di digiuno allo screening, il paziente può iniziare il trattamento con il trattamento protettivo osseo (denosumab con una dose iniziale di 120 mg, somministrato SC) purché il paziente abbia un livello sierico di ß-CTX ≤1000 pg/mL.
• Ha un livello di tireotropina inferiore al limite inferiore della norma (LLN).
• Ha livelli di 25-idrossi vitamina D inferiori a 50 mmol/L (20 ng/mL).
• Ha metastasi ossee.
• Ha una storia di QT lungo o QTc prolungato (> 460 ms).
• Sta ricevendo o ha ricevuto un gamma agonista del recettore attivato dal proliferatore del tiazolidinedione perossisoma (ad es. Actos® [pioglitazone] e Avandia® [rosiglitazone]) w/in 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Ha una malattia ossea metabolica come l'iperparatiroidismo, il morbo di Paget o l'osteomalacia.
• Ha un disturbo emorragico clinicamente significativo noto o coagulopatia.
• Sta ricevendo o ha ricevuto nelle 4 settimane precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio, eparina, warfarin o anticoagulanti simili, ad eccezione dei pazienti in trattamento con eparina a basso peso molecolare o anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC: fattore Xa o inibitori diretti della trombina) per il trattamento o la profilassi .
• Ha condizioni mediche gravi o instabili come insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, condizione psichiatrica, aritmia cardiaca in corso che richiede farmaci (grado ≥2, secondo il National Cancer Institute [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezioni batteriche, virali o fungine attive.
• Ha una storia di intervento chirurgico di bypass gastrico.
• Ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della via Wnt-B-catenina.
• Non vuole o non è in grado di rispettare il protocollo.
• Non può iniziare il trattamento con il trattamento protettivo osseo con denosumab e/o acido zoledronico. Non può iniziare il trattamento con il trattamento protettivo osseo con denosumab SC, nei pazienti che richiedono questo trattamento all'inizio dello studio.
• Espansione della dose: il paziente non è in grado di fornire tessuto tumorale (dal tessuto archiviato o da una nuova biopsia o RNA tumorale).
• - Ha ricevuto la somministrazione profilattica di fattori stimolanti le colonie ematopoietiche entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Sta ricevendo un trattamento attivo con un glucocorticoide orale o EV per ≥4 settimane a una dose giornaliera equivalente a ≥10 mg di prednisone orale entro le 12 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio.
• - Ha una malattia infettiva attiva recente o in corso che richiede antibiotici sistemici o trattamento antimicotico o antivirale entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. Sono ammissibili i soggetti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio per la prevenzione delle infezioni del tratto urinario o della broncopneumopatia cronica ostruttiva).
• Ha una ferita grave che non guarisce.
• Ha una storia di vasculite.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. La terapia sostitutiva non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• I vaccini con virus vivi anti-SARS-CoV-2 sviluppati che utilizzavano un vettore adenovirale scimmiesco carente di replicazione (ChAdOx1) dovrebbero essere evitati.

Possono essere applicati altri criteri di inclusione ed esclusione definiti dal protocollo.