Endokriininen kardiomyopatia: vaste syklisille GMP PDE5:n estäjille akromegaliassa kardiomyopatiassa (SUM)
Tutkimus uusista näkemyksistä endokriinisten kardiomyopatioiden uudelleenmuodostumisessa: Syklisen GMP-fosfodiesteraasi 5A:n kroonisen estämisen vasteena sydänlihaksensisäisten, molekyylisten ja neuroendokriinisten parametrien arviointi AcroMegaliassa
Akromegalian kardiomyopatian patofysiologia on vielä epäselvä, eikä erityistä hoitoa ole osoitettu. On jo osoitettu fosfodiesteraasin tyypin 5A (PDE5A) estämisen positiivinen vaikutus useissa kardiomyopatiamalleissa ja tyypin 2 diabeteksesta johtuvassa endokriinisen kardiomyopatian mallissa. Näillä diabeettista kardiomyopatiaa sairastavilla potilailla osoitettiin sydämen kineettisten, geometristen ja suorituskykyparametrien paranemista ja vyötärön ympärysmitan ambulatorisen mittauksen pienenemistä.
Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa arvioitiin sydämen uudistumista ja suorituskyvyn muutoksia sekä metabolisia/immunologisia/molekyyliparametreja 5 kuukauden 20 mg Tadalafiili-annoksen jälkeen akromegalia-kardiomyopatiassa.
Ehdotetulla tutkimuksella testataan, voisiko fosfodiesteraasi 5A:n estämisestä tulla uusi kohde antiremodelling-lääkkeille ja löytää molekyylireittejä, joihin tämä lääkeluokka vaikuttaa, ja verenkierron markkerien (miRNA) verkoston akromegalian kardiomyopatian varhaiseen diagnosointiin.
Oletamme, että:
- signaalimolekyylit cGMP ja cAMP voisivat olla taustalla hypertrofisille/profibroottisille laukaisijoille, jotka liittyvät tähän endokriinisen kardiomyopatian malliin, ja että krooninen PDE5:n esto, joka aktivoi cGMP-signalointireittejä, voisi parantaa akromegaliasta johtuvaa sydämen uudelleenmuodostumista.
- PDE5-estämisellä voi olla rooli lipolyyttisessä säätelyssä;
- neuroendokriiniset (esim. natriureettiset peptidit) ja metaboliset markkerit ja kemokiinit (esim. MCP-1, TGF-ß) saattaa liittyä vasemman kammion (LV) uudelleenmuodostukseen akromegaliassa;
- on neuroendokriinisia (esim. natriureettiset peptidit), metaboliset markkerit ja kemokiinit (esim. MCP-1, TGF-ß), jotka liittyvät sydänsairauteen akromegaliassa;
- miRNA:n ilmentyminen [miR-208a, 499, 1, 133, 126, 29, 233, 222, 4454] saattaa liittyä LV-remodelingin kanssa Akromegaliassa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Akromegalyan kardiomyopatian vaikutusmekanismeja ja evoluution etenemistä ei ole vielä selvitetty hyvin, eikä erityistä hoitoa ole tunnistettu. Tutkimuksemme tavoitteena on karakterisoida akromegaliaa kardiomyopatiaa mittaamalla sydämen kineettisiä ja suorituskykyparametreja (merkitty sydämen magneettikuvaus), fibroosia (T1-kartoitustekniikka). Tutkimuksemme arvioi, voisiko PDE5A:n estämisestä tulla uusi kohde antiremodelling-lääkkeille akromegalialla hoidetuilla potilailla, joille kehittyi sydämen liikakasvu ja/tai diastolinen toimintahäiriö, riippumatta nykyisten ohjeiden mukaisesta akromegaliahoidosta. Tutkimme myös PDE5Ai:n mahdollisia vaikutusmekanismeja: jos se kohdistuu sydänkudokseen suoraan ja samalla myös muilla sekundaarisilla reiteillä (analysoimalla verisuoni-, endoteeli- tai metabolisia markkereita). Monitieteinen lähestymistapa mahdollistaa kardiovaskulaaristen (NT-ProBNP, TGFb, MCP1) ja metabolisten indeksien, oksidatiivisten stressimerkkien (iNOS, COX2, ROS, RANTES) ja miRNA:iden klusterin tunnistamisen, joiden muunnelmia analysoidaan yhdessä akromegalian kardiomyopatiaparametrien kanssa, jotka mitataan CMR ja 2D-ekokardiografia.
Ensisijaisena tavoitteena on arvioida PDE5Ai:n vaikutus vasemman kammion (LV) uusiutumiseen (kineettiset parametrit: jännitys ja vääntö), geometriaan ja suorituskykyyn mitattuna elokuvalla sydämen magneettiresonanssilla (CMR) merkintätekniikalla sekä kontrastitehostetulla ja 2D-kaikukardiografialla kudoksella. Doppler-kuvantaminen ja pilkkujen seuranta potilailla, joilla on akromegalia ja siihen liittyvä kardiomyopatia
Toissijaiset tavoitteet:
- mitata PDE5Ai:n vaikutus LV-fibroosiin T1-kartoituksen CMR:llä lähtötasolla ja PDE5Ai:n annon jälkeen;
- mitata PDE5Ai:n vaikutus sydämen suorituskykyyn elokuvan CMR:ssä ja 2D-kaikukardiografiassa Tissue Doppler -kuvauksella ja pilkkujäljityksellä lähtötilanteessa ja PDE5Ai:n annon jälkeen;
- mitata verenkierrossa olevien sydän-inflammatoristen aineenvaihdunta-endoteliaalisten molekyylimarkkerien vaikutusta PDE5Ai;
- mitata vaikutus luuhun ja kehon koostumukseen;
Potilaat seulotaan ajankohtana 0. Seurantakäyntejä tehdään 4 viikon välein hoidon aikana 5 kuukauden ajan ja 1 kuukausi hoidon päättymisen jälkeen.
Diagnostiset toimenpiteet sisältävät:
- fyysinen tutkimus antropometristen parametrien (paino, vyötärön ympärysmitta, lantion ympärysmitta) ja elintoimintojen (verenpaine, syke) mittauksella;
- verinäytteenotto glukoosi- ja lipidiaineenvaihdunnan, maksan, munuaisten, hematopoieettisen ja koagulatiivisen toiminnan, kilpirauhas- ja androgeenihormonien, GH:n ja IGFI:n, tulehdusparametrien (sytokiinit, monosyyttialapopulaatiot) ja mikroRNA:n arvioimiseksi;
- SF36, FSFI (naisilla), IEFF e IPSS (miehillä) kyselylomakkeet;
- sydäntutkimus, elektrokardiogrammi ja kaikukardiogrammi;
- MOC DEXA:lla;
- magneettiresonanssikuvaus (MRI) kontrastitehostetulla sydämellä: T1-kartoitus sydämen fibroosin arvioimiseksi; merkintä kineettisten parametrien arvioimiseksi (vääntö);
Tämä on pilottitutkimuksen konseptitodistus, jolloin 10 potilasta riittää havaitsemaan PDE5Ai:n vaikutuksen sydämen uudelleenmuodostukseen akromegalia-kardiomyopatiassa. Arvioiden mukaan 50 %:n keskeyttäminen tutkimuksesta johtuu akromegalian monimutkaisuudesta ja siihen liittyvistä komplikaatioista, jotka saavat potilaat poistumaan tutkimuksesta, joten mukaan otetaan 15 akromegaliapotilasta.
Kaikki muuttujat testataan normaaliuden suhteen. Tilastolliset analyysit suoritetaan SPSS 18.0:lla.
Vertailu ennen ja jälkeen hoitoa tehdään ei-parametrisella Wilcoxon-testillä. Potilasryhmien välinen vertailu tehdään Mann-Witheyn testillä. Esiintyvyyden vertailu suoritetaan χ2-testillä tai Fisherin eksaktitestillä. Korrelaation suoritti Rho di Spearman.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Rome, Italia, 00161
- Elisa Giannetta
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ikä > 18 vuotta;
- potilaat (miehet ja naiset), joilla on aiemmin diagnosoitu akromegalia, joita on hoidettu kirurgisesti ja/tai kliinisesti nykyisten ohjeiden mukaisesti, joilla on vakaat akromegaliataudin parametrit viimeisen 3 kuukauden aikana ja joilla on samanaikainen sydämen liikakasvu ja/tai diastolinen toimintahäiriö, joka on kehittynyt akromegaliahoidosta riippumatta ja havaitaan 2D-kaikukardiografialla
- IGF-I-tasot normaalilla alueella sukupuolen ja iän mukaan
- normaali verenpaine tai hallinnassa oleva verenpaine
Poissulkemiskriteerit:
- tiatsolidiinidionien tai spironolaktonin käyttö; nitraatit, doksatsosiini, teratsosiini ja pratsosiini;
- PDE5-estäjien nykyinen tai aikaisempi käyttö (vähintään kahden kuukauden pesu);
- synnynnäinen tai läppäkardiopatia;
- äskettäinen iskeeminen sydänsairaus tai revaskularisaatio sydäninfarktin (MI) jälkeen;
- tadalafiilin käytön vasta-aiheet (yliherkkyys tadalafiilille, nitraattien käyttö, vakavat sydän- ja verisuonihäiriöt, kuten epästabiili angina pectoris tai vaikea sydämen vajaatoiminta, vaikea maksan vajaatoiminta, verenpaine < 90/50 mmHg, viimeaikainen aivohalvaus tai sydäninfarkti ja tunnetut perinnölliset verkkokalvon rappeuttavat sairaudet, kuten kuten retinitis pigmentosa);
- CMR:n vasta-aiheet.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Tadalafiili
Tadalafiili 20 mg suun kautta kerran päivässä 3 kuukauden ajan
|
Tadalafiili 20 mg suun kautta kerran päivässä 3 kuukauden ajan
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vasemman kammion vääntömuutos (°)
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Vasemman kammion vääntömuutos (°) on arvioitu sydämen magneettiresonanssilla
|
ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sydämen rasituksen muutos (σ - pitkittäinen lyhennys: rasitus %)
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Sydämen jännityksen muutos (σ - pituussuuntainen lyhennys: venymä %) arvioituna sydämen magneettiresonanssilla
|
ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Sydänfibroosin kvantifiointi
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Sydänfibroosin kvantifiointi mitattuna T1-kartoituksella sydämen magneettiresonanssin avulla
|
ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Tulehdukselliset indeksit
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Tulehdusindeksien arviointi (esim.
TGF-beta, MCP1)
|
ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
NT-proBNP
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
NT-proBNP:n arviointi
|
ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Endoteelifunktiomarkkerien arviointi
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Endoteelifunktiomarkkerien (esim. ET-1, VEGF) arviointi
|
ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Oksidatiivisen stressin merkkiaineiden arviointi
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Oksidatiivisen stressin merkkiaineiden (esim. iNOS, COX2, ROS, P Selectin, ICAM1) arviointi
|
ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
cGMP
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Plasman cGMP-tasojen arviointi
|
ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Korrelaatioanalyysi
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Biokemiallisten parametrien korrelaatio sydämen parametrien kanssa, jotka on arvioitu sydämen magneettiresonanssilla
|
ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Verenkierron mikroRNA:iden arviointi
Aikaikkuna: ennen hoitoa
|
Plasmasta ja valkosoluista (miR208, 499, 1, 133, 29, 223, 222, 4454) peräisin olevien kiertävien mikroRNA:iden arviointi ja niiden tasojen korrelaatio basaaliväänteeseen, jännitykseen ja fibroosiin
|
ennen hoitoa
|
|
Muutokset kiertävissä miRNA:issa
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Verenkierron miRNA:iden muutokset plasmasta ja valkosoluista (miR208, 499, 1, 133, 29, 223, 222, 4454)
|
ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Verenkierron pro-fibroottisten ja pro-inflammatoristen kemokiinien arviointi
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
verenkierrossa olevien pro-fibroottisten ja pro-inflammatoristen kemokiinien (MCP-1 ja TGF-beta) arviointi ja korrelaatio vääntöön, venymiseen ja fibroosiin
|
ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Kehon koostumus
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
MOC:lla arvioitu kehon koostumuksen parametrien muutos koko kehon DEXA-skannauksella
|
ennen hoitoa ja sitten 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Elisa Giannetta, MD - Phd, Sapienza University of Rome, Policlinico Umberto I, Department of Experimental Medicine
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Giannetta E, Isidori AM, Galea N, Carbone I, Mandosi E, Vizza CD, Naro F, Morano S, Fedele F, Lenzi A. Chronic Inhibition of cGMP phosphodiesterase 5A improves diabetic cardiomyopathy: a randomized, controlled clinical trial using magnetic resonance imaging with myocardial tagging. Circulation. 2012 May 15;125(19):2323-33. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.063412. Epub 2012 Apr 11.
- Bernardo BC, Weeks KL, Pretorius L, McMullen JR. Molecular distinction between physiological and pathological cardiac hypertrophy: experimental findings and therapeutic strategies. Pharmacol Ther. 2010 Oct;128(1):191-227. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.04.005. Epub 2010 May 12.
- Montgomery RL, Hullinger TG, Semus HM, Dickinson BA, Seto AG, Lynch JM, Stack C, Latimer PA, Olson EN, van Rooij E. Therapeutic inhibition of miR-208a improves cardiac function and survival during heart failure. Circulation. 2011 Oct 4;124(14):1537-47. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.030932. Epub 2011 Sep 6.
- Fichtlscherer S, Zeiher AM, Dimmeler S. Circulating microRNAs: biomarkers or mediators of cardiovascular diseases? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 Nov;31(11):2383-90. doi: 10.1161/ATVBAHA.111.226696.
- Baseler WA, Thapa D, Jagannathan R, Dabkowski ER, Croston TL, Hollander JM. miR-141 as a regulator of the mitochondrial phosphate carrier (Slc25a3) in the type 1 diabetic heart. Am J Physiol Cell Physiol. 2012 Dec 15;303(12):C1244-51. doi: 10.1152/ajpcell.00137.2012. Epub 2012 Oct 3.
- Grasso LF, Colao A. Left ventricular synchronicity in acromegaly. Endocrine. 2013 Aug;44(1):1-2. doi: 10.1007/s12020-013-0005-0. Epub 2013 Jun 27. No abstract available.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Sydänsairaudet
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Hypotalamuksen sairaudet
- Luun sairaudet
- Luusairaudet, endokriiniset
- Hyperpituitarismi
- Aivolisäkkeen sairaudet
- Akromegalia
- Kardiomyopatiat
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Vasodilataattorit
- Urologiset aineet
- Entsyymin estäjät
- Fosfodiesteraasin estäjät
- Fosfodiesteraasi 5:n estäjät
- Tadalafiili
Muut tutkimustunnusnumerot
- SUM
- 2015-004498-34 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .