- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT02611336
Endocriene cardiomyopathie: respons op cyclische GMP PDE5-remmers bij acromegaliecardiomyopathie (SUM)
Onderzoek naar nieuwe inzichten in remodellering van endocriene cardiomyopathieën: beoordeling van intramyocardiale, moleculaire en neuro-endocriene parameters als reactie op chronische remming van cyclische GMP-fosfodiësterase 5A in AcroMegaly
Pathofysiologie van acromegalie cardiomyopathie is nog onduidelijk en een specifieke behandeling is niet geïndiceerd. De positieve impact van remming van fosfodiësterase type 5A (PDE5A) werd al aangetoond in verschillende modellen van cardiomyopathie en in een model van endocriene cardiomyopathie als gevolg van diabetes mellitus type 2. Bij deze patiënten met diabetische cardiomyopathie werd een verbetering van de cardiale kinetiek, geometrie en prestatieparameters en een vermindering van de ambulante meting van de middelomtrek aangetoond.
Dit is de eerste studie die hartremodellering en prestatieveranderingen en metabole/immunologische/moleculaire parameters evalueert na 5 maanden Tadalafil 20 mg bij acromegaliecardiomyopathie.
Het voorgestelde onderzoek zal testen of remming van fosfodiësterase 5A een nieuw doelwit zou kunnen worden voor antiremodelleringsgeneesmiddelen en om moleculaire routes te ontdekken die worden beïnvloed door deze klasse geneesmiddelen en een netwerk van circulerende markers (miRNA) voor de vroege diagnose van acromegaliecardiomyopathie.
We veronderstellen dat:
- de signaalmoleculen cGMP en cAMP zouden ten grondslag kunnen liggen aan de hypertrofische/profibrotische triggers die verband houden met dit model van endocriene cardiomyopathie en dat chronische remming van PDE5, die cGMP-signaalroutes activeert, cardiale remodellering als gevolg van acromegalie zou kunnen verbeteren
- PDE5-remming zou een rol kunnen spelen bij lipolytische regulatie;
- neuro-endocrien (bijv. natriuretische peptiden) en metabole markers en chemokinen (bijv. MCP-1, TGF-ß) zou verband kunnen houden met remodellering van de linkerventrikel (LV) bij acromegalie;
- er zijn neuro-endocriene (bijv. natriuretische peptiden), metabole markers en chemokinen (bijv. MCP-1, TGF-ß) gerelateerd aan hartziekte bij Acromegalie;
- miRNA-expressie [miR-208a, 499, 1, 133, 126, 29, 233, 222, 4454] kan verband houden met LV-remodellering bij acromegalie.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Werkingsmechanismen en evolutionaire progressie van acromegaliecardiomyopathie zijn nog niet goed opgehelderd en er is geen specifieke behandeling geïdentificeerd. Onze studie heeft tot doel de acromegalie-cardiomyopathie te karakteriseren in termen van het meten van de cardiale kinetische en prestatieparameters (tagged Cardiac Magnetic Resonance Imaging), fibrose (T1-mapping-techniek). Onze studie zal evalueren of PDE5A-remming een nieuw doelwit zou kunnen worden voor antiremodelleringsgeneesmiddelen bij met acromegalie behandelde patiënten die cardiale hypertrofie en/of diastolische disfunctie ontwikkelden, onafhankelijk van de zorg voor acromegalie volgens de huidige richtlijnen. We zullen ook de mogelijke werkingsmechanismen van PDE5Ai onderzoeken: indien rechtstreeks uitgeoefend op hartweefsel en gelijktijdig ook op andere secundaire routes (analyse van vasculaire, endotheliale of metabole markers). Een multidisciplinaire aanpak zal het mogelijk maken een cluster van cardiovasculaire (NT-ProBNP, TGFb, MCP1) en metabole indices, markers voor oxidatieve stress (iNOS, COX2, ROS, RANTES) en miRNA's te identificeren, waarvan de variaties zullen worden geanalyseerd samen met de acromegaliecardiomyopathieparameters gemeten op CMR en 2D-ecocardiografie.
Het primaire doel is het evalueren van het effect van PDE5Ai op remodellering van de linkerventrikel (LV) (kinetische parameters: spanning en torsie), geometrie en prestatie gemeten door cine Cardiac Magnetic Resonance (CMR) met tagging-techniek en contrastversterkte en 2D-echocardiografie met Tissue Doppler-beeldvorming en spikkel-tracking bij patiënten met acromegalie en gerelateerde cardiomyopathie
Secundaire doelstellingen:
- om het effect van PDE5Ai op LV-fibrose te meten bij T1-mapping CMR bij aanvang en na toediening van PDE5Ai;
- om het effect van PDE5Ai op de cardiale prestatie te meten bij cine CMR en bij 2D-echocardiografie met Tissue Doppler Imaging en speckle tracking bij aanvang en na toediening van PDE5Ai;
- om het effect PDE5Ai van circulerende cardiale-inflammatoire-metabole-endotheliale moleculaire markers te meten;
- om het effect op de bot- en lichaamssamenstelling te meten;
Patiënten worden gescreend op tijdstip 0. Vervolgbezoeken vinden om de 4 weken plaats tijdens de behandeling gedurende 5 maanden en 1 maand na het einde van de behandeling.
Diagnostische procedures omvatten:
- lichamelijk onderzoek met meting van antropometrische parameters (gewicht, middelomtrek, heupomtrek) en vitale functies (bloeddruk, hartslag);
- bloedafname voor het beoordelen van glucose- en lipidenmetabolisme, lever-, nier-, hematopoëtische en stollingsfunctie, schildklier- en androgeenhormonen, GH en IGFI, ontstekingsparameters (cytokines, monocytensubpopulaties) en microRNA;
- SF36, FSFI (bij vrouwen), IEFF e IPSS (bij mannen) vragenlijsten;
- hartonderzoek, elektrocardiogram en echocardiogram;
- MOC met DEXA;
- magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) met contrastversterkt hart: T1-mapping voor het beoordelen van cardiale fibrose; tagging voor het evalueren van kinetische parameters (torsie);
Dit is een pilotstudie proof-of-concept, dan zijn 10 patiënten voldoende om het effect van PDE5Ai op cardiale remodellering bij acromegaliecardiomyopathie te detecteren. Uitgaande van een uitval van 50% uit de studie vanwege de complexiteit van acromegalie en de gerelateerde complicaties die patiënten ertoe zullen aanzetten de studie te verlaten, zullen 15 acromegaliepatiënten worden ingeschreven.
Alle variabelen worden getest op normaliteit. Statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van SPSS 18.0.
De vergelijking voor en na de behandeling wordt gemaakt door middel van een niet-parametrische Wilcoxon-test. De vergelijking tussen de groepen patiënten zal worden gemaakt door middel van de Mann-Withey-test. De vergelijking tussen de prevalentie wordt uitgevoerd met de χ2-test of de Fisher exact-test. De correlatie werd uitgevoerd door Rho di Spearman.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Rome, Italië, 00161
- Elisa Giannetta
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- leeftijd >18 jaar;
- patiënten (mannen en vrouwen) met een eerdere diagnose van acromegalie, chirurgisch en/of klinisch behandeld volgens de huidige richtlijnen, met stabiele parameters van de ziekte van Acromegalie in de afgelopen 3 maanden, en met gelijktijdige cardiale hypertrofie en/of diastolische disfunctie onafhankelijk van de zorg voor acromegalie en gedetecteerd door 2D echocardiografie
- IGF-I-spiegels in het normale bereik voor geslacht en leeftijd
- normale bloeddruk of gecontroleerde hypertensie
Uitsluitingscriteria:
- gebruik van thiazolidinedionen of spironolacton; nitraten, doxazosine, terazosine en prazosine;
- huidig gebruik van PDE5-remmers of eerder (uitspoeling van ten minste twee maanden);
- aangeboren of valvulaire cardiomyopathie;
- recente ischemische hartziekte of revascularisatie na een myocardinfarct (MI);
- contra-indicaties voor het gebruik van tadalafil (overgevoeligheid voor tadalafil, gebruik van nitraten, ernstige cardiovasculaire aandoeningen zoals instabiele angina pectoris of ernstig hartfalen, ernstige leverfunctiestoornis, bloeddruk <90/50 mmHg, recent doorgemaakte beroerte of myocardinfarct en bekende erfelijke degeneratieve netvliesaandoeningen zoals als retinitis pigmentosa);
- contra-indicaties voor CMR.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Experimenteel: Tadalafil
Tadalafil 20 mg eenmaal daags oraal in te nemen gedurende 3 maanden
|
Tadalafil 20 mg eenmaal daags oraal in te nemen gedurende 3 maanden
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Verandering van linkerventrikeltorsie (°)
Tijdsspanne: voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Verandering van linkerventrikeltorsie (°) geëvalueerd door middel van cardiale magnetische resonantie
|
voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Verandering van hartbelasting (σ - longitudinale verkorting: belasting %)
Tijdsspanne: voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Verandering van cardiale belasting (σ - longitudinale verkorting: belasting %) geëvalueerd door middel van Cardiac Magnetic Resonance
|
voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Kwantificering van myocardiale fibrose
Tijdsspanne: voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Kwantificering van myocardiale fibrose beoordeeld met T1-mapping door middel van cardiale magnetische resonantie
|
voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Inflammatoire indicaties
Tijdsspanne: voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Beoordeling van ontstekingsindices (bijv.
TGF-bèta, MCP1)
|
voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
NT-proBNP
Tijdsspanne: voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Beoordeling van NT-proBNP
|
voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Beoordeling van endotheliale functiemarkers
Tijdsspanne: voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Beoordeling van endotheelfunctiemarkers (bijv. ET-1, VEGF)
|
voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Beoordeling van markers voor oxidatieve stress
Tijdsspanne: voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Beoordeling van markers voor oxidatieve stress (bijv. iNOS, COX2, ROS, P Selectin, ICAM1)
|
voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
cGMP
Tijdsspanne: voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Beoordeling van plasmaspiegels van cGMP
|
voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Correlatie analyse
Tijdsspanne: voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Correlatie van biochemische parameters met cardiale parameters beoordeeld door Cardiac Magnetic Resonance
|
voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Beoordeling van circulerende microRNA's
Tijdsspanne: voor de behandeling
|
Beoordeling van circulerende microRNA's uit plasma en witte bloedcellen (miR208, 499, 1, 133, 29, 223, 222, 4454) en correlatie van hun niveaus met basale torsie, spanning en fibrose
|
voor de behandeling
|
Veranderingen van circulerende miRNA's
Tijdsspanne: voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Veranderingen van circulerende miRNA's uit plasma en witte bloedcellen (miR208, 499, 1, 133, 29, 223, 222, 4454)
|
voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Beoordeling van circulerende pro-fibrotische en pro-inflammatoire chemokines
Tijdsspanne: voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
beoordeling van circulerende pro-fibrotische en pro-inflammatoire chemokines (MCP-1 en TGF-beta) en correlatie met torsie, spanning en fibrose
|
voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Lichaamssamenstelling
Tijdsspanne: voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Verandering van parameters van lichaamssamenstelling geëvalueerd door MOC met DEXA-scan van het hele lichaam
|
voor de behandeling en daarna 3 maanden na de behandeling
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Elisa Giannetta, MD - Phd, Sapienza University of Rome, Policlinico Umberto I, Department of Experimental Medicine
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Giannetta E, Isidori AM, Galea N, Carbone I, Mandosi E, Vizza CD, Naro F, Morano S, Fedele F, Lenzi A. Chronic Inhibition of cGMP phosphodiesterase 5A improves diabetic cardiomyopathy: a randomized, controlled clinical trial using magnetic resonance imaging with myocardial tagging. Circulation. 2012 May 15;125(19):2323-33. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.063412. Epub 2012 Apr 11.
- Bernardo BC, Weeks KL, Pretorius L, McMullen JR. Molecular distinction between physiological and pathological cardiac hypertrophy: experimental findings and therapeutic strategies. Pharmacol Ther. 2010 Oct;128(1):191-227. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.04.005. Epub 2010 May 12.
- Montgomery RL, Hullinger TG, Semus HM, Dickinson BA, Seto AG, Lynch JM, Stack C, Latimer PA, Olson EN, van Rooij E. Therapeutic inhibition of miR-208a improves cardiac function and survival during heart failure. Circulation. 2011 Oct 4;124(14):1537-47. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.030932. Epub 2011 Sep 6.
- Fichtlscherer S, Zeiher AM, Dimmeler S. Circulating microRNAs: biomarkers or mediators of cardiovascular diseases? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 Nov;31(11):2383-90. doi: 10.1161/ATVBAHA.111.226696.
- Baseler WA, Thapa D, Jagannathan R, Dabkowski ER, Croston TL, Hollander JM. miR-141 as a regulator of the mitochondrial phosphate carrier (Slc25a3) in the type 1 diabetic heart. Am J Physiol Cell Physiol. 2012 Dec 15;303(12):C1244-51. doi: 10.1152/ajpcell.00137.2012. Epub 2012 Oct 3.
- Grasso LF, Colao A. Left ventricular synchronicity in acromegaly. Endocrine. 2013 Aug;44(1):1-2. doi: 10.1007/s12020-013-0005-0. Epub 2013 Jun 27. No abstract available.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hartziekten
- Hart-en vaatziekten
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Endocriene systeemziekten
- Musculoskeletale aandoeningen
- Hypothalamische ziekten
- Botziekten
- Botziekten, endocrien
- Hyperpituïtarisme
- Hypofyse Ziekten
- Acromegalie
- Cardiomyopathieën
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Vaatverwijdende middelen
- Urologische middelen
- Enzymremmers
- Fosfodiësteraseremmers
- Fosfodiësterase 5-remmers
- Tadalafil
Andere studie-ID-nummers
- SUM
- 2015-004498-34 (EudraCT-nummer)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Tadalafil
-
Institute for the Study of Urological Diseases,...WervingErectiestoornissenGriekenland
-
Centro Universitario de Ciencias de la Salud, MexicoOnbekendObesitas en erectiestoornissenMexico
-
Saint Petersburg State University, RussiaWervingErectiestoornissenRussische Federatie
-
University of PernambucoOnbekend
-
ActelionActief, niet wervendPulmonale Arteriële Hypertensie (PAH) (WHO Groep 1 PH)Verenigde Staten, Japan, Taiwan, Kalkoen, Canada, China, Duitsland, Spanje, Italië, Maleisië, Hongarije, Russische Federatie, Brazilië, Australië, Bulgarije, Tsjechië, Mexico, Polen, Zuid-Afrika
-
Regina Elena Cancer InstituteWerving
-
Mark FeinglosEli Lilly and Company; Duke UniversityIngetrokkenMisselijkheid | Braken | Gastroparese | Diabetische gastropareseVerenigde Staten
-
Futura Medical Developments Ltd.VoltooidErectiestoornissenVerenigde Staten, Bulgarije, Georgië, Polen
-
Cairo UniversityOnbekendErectiestoornissenEgypte
-
Erasmus Medical CenterVoltooidErectiestoornissen | ProstaatkankerNederland