Mikrovaskulaarinen toimintahäiriö ja koko kehon insuliiniresistenssin kehittyminen (DESIRE)

Nyky-yhteiskunnassa ruoan saatavuus ylittää huomattavasti kehomme kaloritarpeet. Liiallinen kalorien saanti aiheuttaa painonnousua ja insuliiniresistenssiä, joka on yleinen liikalihavuuden ominaisuus ja tärkeä riskitekijä tyypin 2 diabetekselle (T2DM) ja sydän- ja verisuonitauteille.

Insuliinin toiminnan ensisijaiset kohteet ovat luustolihas, rasvakudos ja maksa, mutta viimeaikaiset tiedot osoittavat verisuonten endoteelin olevan tärkeä kohde. Insuliini kohdistuu suoraan endoteelisoluun, jossa se aktivoi fosfoinositidi-3-kinaasia, mikä johtaa endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) Akt-välitteiseen fosforylaatioon. Tämä johtaa NO:n tuotantoon, joka on voimakas vasodilataattori ihmiskehossa. Samanaikaisesti insuliini aktivoi myös mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasireitin endoteelisoluissa, mikä tehostaa verisuonia supistavan endoteliini-1:n muodostumista solunulkoisten signaalisäädeltyjen kinaasien 1/2-signaloinnin kautta. Näiden kahden reitin kautta insuliini voi säädellä verisuonten sävyä.

Terveillä yksilöillä insuliinin signalointi endoteelisolussa johtaa kapillaarien kerääntymiseen luurankolihaskudoksessa terminaalisten arteriolien vasodilataatiolla. On ehdotettu, että insuliini tässä asiassa säätelee insuliinin ja glukoosin toimittamista luustolihakseen lisäämällä endoteelin pinta-alaa. Liikalihavilla yksilöillä ja potilailla, joilla on T2DM, insuliinivälitteinen kapillaarirekrytointi luurankolihaskudoksessa on heikentynyt ja insuliinista riippuvainen glukoosinotto vähenee. Ei tiedetä, ovatko nämä kaksi prosessia yhteydessä toisiinsa vai tapahtuvatko rinnakkain.

Mielenkiintoista on, että jyrsijöillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että runsaan rasvaisen ruokinnan aiheuttaman liikalihavuuden aikana verisuonistoon kehittyy insuliiniresistenssi ennen kuin nämä vasteet havaitaan lihas-, maksa- tai rasvakudoksessa. Siksi insuliinin signalointi endoteelissä saattaa muuttua vastauksena positiiviseen energiataseeseen, jotta estetään lihasten ravinteiden ylikuormitus ja optimoidaan ravinteiden varastointi rasvakudoksessa. Sitä vastoin on oletettu, että endoteelin insuliiniresistenssin varhainen kumoaminen voisi estää perifeerisen insuliiniresistenssin olettaen, että näiden prosessien välillä on syy-seuraussuhde. Vakavin todiste tälle hypoteesille saatiin tutkimuksista endoteelisoluspesifisellä insuliinireseptorisubstraatti-2:n (IRS-2) knock-out -hiirillä. Kubota et ai. osoitti, että heikentynyt insuliinisignalointi endoteelisoluissa johtuen vähentyneestä IRS-2:n ilmentymisestä ja insuliinin aiheuttamasta eNOS-fosforylaatiosta heikensi insuliinin aiheuttamaa kapillaarirekrytointia ja insuliinin toimittamista, mikä vähensi luustolihasten glukoosinottoa. Lisäksi insuliinin indusoiman eNOS-fosforylaation palauttaminen endoteelisoluihin infuusiona beraprostinatriumilla - stabiililla prostaglandiinianalogilla - kumosi täysin kapillaarirekrytoinnin ja insuliinin kuljetuksen vähenemisen kudosspesifisissä knockout-hiirissä, joilta puuttui IRS-2 endoteelisoluista ja joita ruokittiin korkealla -rasvainen ruokavalio. Tämän seurauksena luustolihasten glukoosinotto palautui näissä hiirissä.

Nämä tiedot viittaavat siihen, että kudosperfuusion farmakologinen stimulaatio saattaa olla lupaava terapeuttinen strategia, joka lisää koko kehon glukoosin hävittämistä ja siten estää tai vähentää hyperglykemiaa. Ihmisillä ei kuitenkaan ole tietoja, jotka yhdistäisivät farmakologisten aineiden aiheuttaman kapillaarien lisääntymisen parantamisen koko kehon glukoosin oton palautumiseen. Pieniannoksisen iloprosti-infuusion – toisen stabiilin prostaglandiinianalogin – on osoitettu parantavan insuliinin stimuloimaa koko kehon glukoosinottoa, mutta mikrovaskulaarisen vasteen mekaanista roolia ei arvioitu. Kaiken kaikkiaan on vielä osoitettava, voiko kapillaarien rekrytoinnin parantaminen endoteeli-insuliinisignaloinnin tai sileän lihaskudoksen suoran stimuloinnin avulla toimia houkuttelevana ennaltaehkäisevänä tai terapeuttisena lähestymistapana ohittaa solujen vastustuskyky glukoosin hävittämiselle.

Yhteenvetona voidaan todeta, että verisuonten insuliiniresistenssi johtaa kapillaarien hiussuonten muodostumiseen luurankolihaksessa ja voi johtaa glukoosin oton vähenemiseen ravinteiden vaihtoa varten tarvittavan kapillaarin pienentyneen pinta-alan vuoksi. Toistaiseksi on kuitenkin epäselvää, liittyvätkö nämä prosessit toisiinsa vai tapahtuvatko ne rinnakkain. Eläinkokeista saadut todisteet viittaavat siihen, että verisuonten insuliiniresistenssi edeltää koko kehon glukoosin imeytymisen vähenemistä ja myosellulaarisia vaurioita. Tämä osoittaa mahdollisen syy-seuraussuhteen. Ihmisillä tätä ei kuitenkaan koskaan osoitettu. Toisaalta luuston lihaskudoksen vähentynyt kapillaarirekrytointi voisi myös suojata lihaskudosta ravinteiden ylikuormitukselta ja ohjata ylimääräisiä kaloreita kohti rasvakudosta. Tällä hetkellä ei tiedetä, jakaako insuliini verenvirtausta luurankolihaksista rasvakudokseen hyperkalorisissa olosuhteissa. Lopuksi ei tiedetä, voiko kudosten perfuusion stimulointi farmakologisella aineella palauttaa koko kehon glukoosin sisäänoton, siksi tehokas strategia insuliiniresistenssin ehkäisyssä tai hoidossa.