Mikrovaskulární dysfunkce a vývoj celotělové inzulínové rezistence (DESIRE)

V dnešní společnosti dostupnost potravy výrazně převyšuje kalorické nároky našeho těla. Nadměrný příjem kalorií způsobuje přibírání na váze a vyvolává rezistenci na inzulín, což je běžná charakteristika obezity a hlavní rizikový faktor pro diabetes 2. typu (T2DM) a kardiovaskulární onemocnění.

Primárními cíli působení inzulínu jsou kosterní svaly, tuková tkáň a játra, ale nejnovější údaje ukazují na vaskulární endotel jako důležitý cíl. Inzulin se přímo zaměřuje na endoteliální buňku, kde aktivuje fosfoinositid 3-kinázu, což vede k Akt zprostředkované fosforylaci endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS). To vede k produkci NO – silného vazodilatátoru v lidském těle. Současně inzulin také aktivuje mitogenem aktivovanou proteinkinázovou dráhu v endoteliálních buňkách, což zesiluje tvorbu vazokonstrikčního endotelinu-1 prostřednictvím signalizace kináz 1/2 regulovaných extracelulárním signálem. Prostřednictvím těchto dvou cest může inzulín regulovat vaskulární tonus.

U zdravých jedinců vede signalizace inzulinu v endoteliální buňce k náboru kapilár ve tkáni kosterního svalstva prostřednictvím vazodilatace terminálních arteriol. Bylo navrženo, že inzulin v této záležitosti reguluje dodávání inzulinu a glukózy do kosterního svalstva zvětšením plochy povrchu endotelu. U obézních jedinců a pacientů s T2DM je inzulinem zprostředkovaný kapilární nábor ve tkáni kosterního svalstva narušen a vychytávání glukózy závislé na inzulínu je sníženo. Zda jsou tyto dva procesy propojeny nebo se vyskytují paralelně, zůstává neznámé.

Je zajímavé, že studie na hlodavcích prokázaly, že během obezity vyvolané krmením vysokým obsahem tuku se inzulinová rezistence vyvíjí ve vaskulatuře dříve, než jsou tyto reakce detekovány ve svalech, játrech nebo tukové tkáni. Signalizace inzulinu v endotelu se proto může změnit v reakci na pozitivní energetickou bilanci, aby se zabránilo přetížení svalů živinami a optimalizovalo se ukládání živin v tukové tkáni. Naopak byla vyslovena hypotéza, že časná reverze endoteliální inzulínové rezistence by mohla zabránit periferní inzulínové rezistenci, za předpokladu, že mezi těmito procesy existuje vztah příčiny a účinku. Nejpřesvědčivější důkazy pro tuto hypotézu pocházejí ze studií na myších s knock-outem endoteliálních buněk specifických pro inzulínový receptorový substrát-2 (IRS-2). Kubota a kol. prokázali, že narušená signalizace inzulinu v endoteliálních buňkách v důsledku snížené exprese IRS-2 a fosforylace eNOS indukované inzulinem způsobila útlum inzulinem indukovaného doplňování kapilár a dodávání inzulinu, což snížilo vychytávání glukózy kosterním svalstvem. Navíc obnovení inzulinem indukované fosforylace eNOS v endoteliálních buňkách pomocí infuze sodné soli beraprostu - stabilního analogu prostaglandinu - zcela zvrátilo snížení kapilárního doplňování a dodávání inzulínu u tkáňově specifických knockout myší, kterým v endoteliálních buňkách chyběl IRS-2 a které byly krmeny vysokým - tučná dieta. V důsledku toho bylo u těchto myší obnoveno vychytávání glukózy kosterním svalstvem.

Tyto údaje naznačují, že farmakologická stimulace tkáňové perfuze může být slibná jako terapeutická strategie ke zvýšení likvidace glukózy v celém těle, a tím k prevenci nebo snížení hyperglykémie. U lidí však chybí data spojující zlepšení kapilárního doplňování farmakologickými činidly s obnovením vychytávání glukózy v celém těle. Bylo prokázáno, že infuze nízké dávky iloprostu – dalšího stabilního analogu prostaglandinu – zlepšuje inzulinem stimulované vychytávání glukózy v celém těle, ale mechanistická úloha mikrovaskulární odpovědi nebyla hodnocena. Celkově zbývá prokázat, zda zlepšení kapilárního doplňování pomocí endoteliální inzulínové signalizace nebo přímá stimulace tkáně hladkého svalstva může sloužit jako atraktivní preventivní nebo terapeutický přístup k obejití buněčné rezistence na likvidaci glukózy.

Závěrem lze říci, že vaskulární inzulinová rezistence vede k otupělému doplňování kapilár v kosterním svalu a může vést ke sníženému vychytávání glukózy v důsledku zmenšené plochy kapilárního povrchu pro výměnu živin. Doposud však zůstává nejasné, zda tyto procesy spolu souvisí nebo probíhají paralelně. Důkazy ze studií na zvířatech naznačují, že vaskulární inzulinová rezistence předchází sníženému vychytávání glukózy v celém těle a poruchám myocelulárních buněk. To naznačuje potenciální vztah příčiny a následku. U lidí se to však nikdy neprokázalo. Na druhou stranu, snížený kapilární nábor tkáně kosterního svalstva by také mohl chránit svalovou tkáň před přetížením živinami a přesunout přebytečné kalorie do tukové tkáně. V současné době není známo, zda inzulín redistribuuje průtok krve z kosterního svalstva do tukové tkáně během hyperkalorických stavů. Konečně není známo, zda stimulace tkáňové perfuze farmakologickým činidlem může obnovit vychytávání glukózy v celém těle, je proto účinnou strategií v prevenci nebo léčbě inzulínové rezistence.