Микрососудистая дисфункция и развитие инсулинорезистентности всего организма (DESIRE)

В современном обществе доступность пищи значительно превышает потребность нашего организма в калориях. Чрезмерное потребление калорий вызывает увеличение веса и индуцирует резистентность к инсулину, что является общей характеристикой ожирения и основным фактором риска развития диабета 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний.

Основными мишенями действия инсулина являются скелетные мышцы, жировая ткань и печень, но последние данные указывают на эндотелий сосудов как на важную мишень. Инсулин непосредственно нацеливается на эндотелиальную клетку, где он активирует фосфоинозитид-3-киназу, что приводит к Akt-опосредованному фосфорилированию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Это приводит к выработке NO - мощного сосудорасширяющего средства в организме человека. Одновременно инсулин также активирует митоген-активируемый путь протеинкиназы в эндотелиальных клетках, что усиливает выработку вазоконстриктора эндотелина-1 посредством передачи сигналов киназ 1/2, регулируемых внеклеточными сигналами. Через эти два пути инсулин может регулировать тонус сосудов.

У здоровых людей передача сигналов инсулина в эндотелиальных клетках приводит к рекрутированию капилляров в ткани скелетных мышц посредством вазодилатации терминальных артериол. Было высказано предположение, что инсулин в этом вопросе регулирует доставку инсулина и глюкозы к скелетным мышцам за счет увеличения площади поверхности эндотелия. У лиц с ожирением и пациентов с СД2 нарушено инсулиноопосредованное рекрутирование капилляров в ткани скелетных мышц и снижено инсулинозависимое поглощение глюкозы. Связаны ли эти два процесса или происходят параллельно, остается неизвестным.

Интересно, что исследования на грызунах показали, что при ожирении, вызванном кормлением с высоким содержанием жиров, резистентность к инсулину развивается в сосудистой сети до того, как эти реакции обнаруживаются в мышцах, печени или жировой ткани. Следовательно, передача сигналов инсулина в эндотелии может измениться в ответ на положительный энергетический баланс, чтобы предотвратить перегрузку питательными веществами в мышцах и оптимизировать накопление питательных веществ в жировой ткани. Наоборот, было высказано предположение, что раннее устранение эндотелиальной инсулинорезистентности может предотвратить периферическую инсулинорезистентность, предполагая причинно-следственную связь между этими процессами. Наиболее убедительные доказательства этой гипотезы были получены в исследованиях на мышах с нокаутом субстрата-2 инсулинового рецептора, специфичного для эндотелиальных клеток (IRS-2). Кубота и др. продемонстрировали, что нарушение передачи сигналов инсулина в эндотелиальных клетках из-за снижения экспрессии IRS-2 и индуцированного инсулином фосфорилирования eNOS вызывает ослабление индуцированного инсулином рекрутирования капилляров и доставки инсулина, что снижает поглощение глюкозы скелетными мышцами. Более того, восстановление индуцированного инсулином фосфорилирования eNOS в эндотелиальных клетках путем инфузии берапроста натрия — стабильного аналога простагландина — полностью обращало вспять снижение рекрутирования капилляров и доставки инсулина у мышей с тканеспецифическим нокаутом, лишенных IRS-2 в эндотелиальных клетках и получавших высокое содержание инсулина. -жировая диета. В результате у этих мышей восстановилось поглощение глюкозы скелетными мышцами.

Эти данные свидетельствуют о том, что фармакологическая стимуляция тканевой перфузии может быть многообещающей терапевтической стратегией для увеличения утилизации глюкозы в организме и, таким образом, предотвращения или снижения гипергликемии. Однако у людей отсутствуют данные, связывающие улучшение рекрутирования капилляров фармакологическими агентами с восстановлением усвоения глюкозы всем телом. Было показано, что инфузия низких доз илопроста — другого стабильного аналога простагландина — улучшает стимулированное инсулином усвоение глюкозы всем телом, но механистическая роль микроваскулярного ответа не оценивалась. В целом, еще предстоит продемонстрировать, может ли улучшение рекрутирования капилляров с помощью эндотелиальной передачи сигналов инсулина или прямой стимуляции гладкомышечной ткани служить привлекательным профилактическим или терапевтическим подходом для обхода клеточной резистентности к утилизации глюкозы.

В заключение, резистентность сосудов к инсулину приводит к притуплению рекрутирования капилляров в скелетных мышцах и может привести к уменьшению поглощения глюкозы из-за уменьшения площади поверхности капилляров для обмена питательными веществами. Однако до сих пор остается неясным, взаимосвязаны ли эти процессы или происходят параллельно. Данные исследований на животных позволяют предположить, что сосудистая резистентность к инсулину предшествует снижению усвоения глюкозы всем телом и миоцеллюлярным нарушениям. Это указывает на возможную причинно-следственную связь. Однако у людей это никогда не было продемонстрировано. С другой стороны, снижение капиллярного рекрутирования скелетной мышечной ткани может также защитить мышечную ткань от перегрузки питательными веществами и направить лишние калории в жировую ткань. В настоящее время неизвестно, перераспределяет ли инсулин кровоток от скелетных мышц к жировой ткани в условиях гиперкалорийности. Наконец, неизвестно, может ли стимуляция тканевой перфузии фармакологическим агентом восстановить усвоение глюкозы всем телом, поэтому является эффективной стратегией профилактики или лечения резистентности к инсулину.