Dysfunkcja mikrokrążenia i rozwój insulinooporności całego ciała (DESIRE)

W dzisiejszym społeczeństwie dostępność pożywienia rażąco przekracza zapotrzebowanie kaloryczne naszego organizmu. Nadmierne spożycie kalorii powoduje przyrost masy ciała i indukuje oporność na insulinę, powszechną cechę otyłości i główny czynnik ryzyka cukrzycy typu 2 (T2DM) i chorób sercowo-naczyniowych.

Głównymi celami działania insuliny są mięśnie szkieletowe, tkanka tłuszczowa i wątroba, ale ostatnie dane wskazują na śródbłonek naczyń jako ważny cel. Insulina oddziałuje bezpośrednio na komórkę śródbłonka, gdzie aktywuje 3-kinazę fosfoinozytydu, co powoduje pośredniczoną przez Akt fosforylację śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS). Prowadzi to do produkcji NO - silnego środka rozszerzającego naczynia krwionośne w organizmie człowieka. Jednocześnie insulina aktywuje również szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenem w komórkach śródbłonka, co wzmaga wytwarzanie endoteliny-1 zwężającej naczynia krwionośne poprzez zewnątrzkomórkowe kinazy regulowane sygnałem 1/2. Poprzez te dwa szlaki insulina może regulować napięcie naczyniowe.

U zdrowych osób sygnalizacja insulinowa w komórkach śródbłonka prowadzi do rekrutacji naczyń włosowatych w tkance mięśni szkieletowych poprzez rozszerzenie naczyń tętniczek końcowych. Zaproponowano, że insulina w tej materii reguluje dostarczanie insuliny i glukozy do mięśni szkieletowych poprzez zwiększanie powierzchni śródbłonka. U osób otyłych i pacjentów z T2DM rekrutacja naczyń włosowatych za pośrednictwem insuliny w tkance mięśni szkieletowych jest upośledzona, a wychwyt glukozy zależny od insuliny jest zmniejszony. Nie wiadomo, czy te dwa procesy są ze sobą powiązane, czy występują równolegle.

Co ciekawe, badania na gryzoniach wykazały, że podczas otyłości wywołanej karmieniem wysokotłuszczowym insulinooporność rozwija się w układzie naczyniowym, zanim te odpowiedzi zostaną wykryte w mięśniach, wątrobie lub tkance tłuszczowej. Dlatego sygnalizacja insuliny w śródbłonku może zmieniać się w odpowiedzi na dodatni bilans energetyczny, aby zapobiec przeciążeniu składników odżywczych w mięśniach i zoptymalizować magazynowanie składników odżywczych w tkance tłuszczowej. I odwrotnie, wysunięto hipotezę, że wczesne odwrócenie śródbłonkowej oporności na insulinę może zapobiec obwodowej oporności na insulinę, zakładając związek przyczynowo-skutkowy między tymi procesami. Najbardziej przekonujące dowody na poparcie tej hipotezy pochodzą z badań na myszach z nokautem specyficznych dla komórek śródbłonka receptora insuliny-2 (IRS-2). Kubota i in. wykazali, że upośledzona sygnalizacja insuliny w komórkach śródbłonka, z powodu zmniejszonej ekspresji IRS-2 i indukowanej insuliną fosforylacji eNOS, spowodowała osłabienie indukowanej insuliną rekrutacji naczyń włosowatych i dostarczania insuliny, co zmniejszyło wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe. Co więcej, przywrócenie indukowanej insuliną fosforylacji eNOS w komórkach śródbłonka przez infuzję beraprostu sodu - stabilnego analogu prostaglandyny - całkowicie odwróciło zmniejszenie rekrutacji naczyń włosowatych i dostarczania insuliny u myszy z nokautem specyficznym tkankowo, pozbawionych IRS-2 w komórkach śródbłonka i karmionych wysoką -tłuszczowa dieta. W rezultacie wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe został przywrócony u tych myszy.

Dane te sugerują, że farmakologiczna stymulacja perfuzji tkankowej może być obiecującą strategią terapeutyczną mającą na celu zwiększenie usuwania glukozy z całego organizmu, a tym samym zapobieganie lub zmniejszanie hiperglikemii. Jednak u ludzi brakuje danych łączących poprawę rekrutacji naczyń włosowatych przez środki farmakologiczne z przywróceniem wychwytu glukozy w całym organizmie. Wykazano, że infuzja małej dawki iloprostu – innego stabilnego analogu prostaglandyny – poprawia stymulowany insuliną wychwyt glukozy w całym organizmie, ale nie oceniano mechanistycznej roli odpowiedzi mikrokrążenia. Ogólnie rzecz biorąc, pozostaje do wykazania, czy poprawa rekrutacji naczyń włosowatych przez śródbłonkową sygnalizację insulinową lub bezpośrednią stymulację tkanki mięśni gładkich może służyć jako atrakcyjne podejście zapobiegawcze lub terapeutyczne w celu ominięcia komórkowej oporności na usuwanie glukozy.

Podsumowując, naczyniowa oporność na insulinę prowadzi do osłabienia rekrutacji naczyń włosowatych w mięśniach szkieletowych i może prowadzić do zmniejszenia wychwytu glukozy z powodu zmniejszonej powierzchni naczyń włosowatych do wymiany składników odżywczych. Do tej pory nie jest jednak jasne, czy procesy te są ze sobą powiązane, czy też zachodzą równolegle. Dowody z badań na zwierzętach sugerują, że naczyniowa insulinooporność poprzedza zmniejszony wychwyt glukozy w całym organizmie i upośledzenie funkcji komórek mięśniowych. Wskazuje to na potencjalny związek przyczynowo-skutkowy. Jednak u ludzi nigdy tego nie wykazano. Z drugiej strony, zmniejszona rekrutacja naczyń włosowatych w tkance mięśni szkieletowych może również chronić tkankę mięśniową przed przeciążeniem składnikami odżywczymi i odprowadzać nadmiar kalorii do tkanki tłuszczowej. Obecnie nie wiadomo, czy insulina redystrybuuje przepływ krwi z mięśni szkieletowych do tkanki tłuszczowej w warunkach hiperkalorycznych. Wreszcie, nie wiadomo, czy stymulacja perfuzji tkanek środkiem farmakologicznym może przywrócić wychwyt glukozy w całym organizmie, dlatego jest skuteczną strategią w zapobieganiu lub leczeniu insulinooporności.