미세혈관 기능장애와 전신 인슐린 저항성의 발달 (DESIRE)

오늘날의 사회에서 식품 가용성은 우리 몸의 칼로리 요구량을 크게 초과합니다. 과도한 칼로리 섭취는 체중 증가를 유발하고 비만의 일반적인 특징이자 제2형 당뇨병(T2DM) 및 심혈관 질환의 주요 위험 요소인 인슐린 저항성을 유발합니다.

인슐린 작용의 주요 표적은 골격근, 지방 조직 및 간이지만 최근 데이터는 혈관 내피를 중요한 표적으로 지적합니다. 인슐린은 phosphoinositide 3-kinase를 활성화하는 내피 세포를 직접 표적으로 삼아 내피 산화질소 신타제(eNOS)의 Akt 매개 인산화를 초래합니다. 이것은 인체의 강력한 혈관확장제인 NO 생산으로 이어집니다. 동시에 인슐린은 세포외 신호 조절 키나아제 1/2 신호 전달을 통해 혈관 수축 엔도텔린-1의 생성을 강화하는 내피 세포에서 미토겐 활성화 단백질 키나아제 경로를 활성화합니다. 이 두 경로를 통해 인슐린은 혈관 긴장도를 조절할 수 있습니다.

건강한 개인에서 내피 세포의 인슐린 신호는 말단 세동맥의 혈관 확장을 통해 골격근 조직의 모세관 동원을 유도합니다. 이 문제에서 인슐린은 내피 표면적을 증가시켜 골격근으로의 인슐린과 포도당의 전달을 조절한다고 제안되었습니다. 비만인 사람과 T2DM 환자의 경우 골격근 조직에서 인슐린 매개 모세관 모집이 손상되고 인슐린 의존성 포도당 흡수가 감소합니다. 이 두 프로세스가 연결되어 있는지 또는 병렬로 발생하는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다.

흥미롭게도 설치류를 대상으로 한 연구에서는 고지방식이로 인해 비만이 발생하는 동안 근육, 간 또는 지방 조직에서 이러한 반응이 감지되기 ​​전에 혈관계에서 인슐린 저항성이 발생한다는 사실이 입증되었습니다. 따라서 내피 세포의 인슐린 신호는 근육의 영양 과부하를 방지하고 지방 조직의 영양 저장을 최적화하기 위해 긍정적인 에너지 균형에 반응하여 변화할 수 있습니다. 반대로, 내피 인슐린 저항성의 조기 역전은 이러한 과정 사이의 인과 관계를 가정하여 말초 인슐린 저항성을 예방할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이 가설에 대한 가장 강력한 증거는 내피 세포 특이 인슐린 수용체 기질-2(IRS-2) 녹아웃 마우스에 대한 연구에서 나왔습니다. Kubota et al. 감소 된 IRS-2 발현 및 인슐린 유도 eNOS 인산화로 인해 내피 세포에서 손상된 인슐린 신호 전달이 인슐린 유도 모세관 모집 및 인슐린 전달을 약화시켜 골격근에 의한 포도당 흡수를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한 안정적인 프로스타글란딘 유사체인 베라프로스트 나트륨을 주입하여 내피 세포에서 인슐린 유도 eNOS 인산화를 복원하면 내피 세포에 IRS-2가 결핍된 조직 특이적 녹아웃 마우스에서 모세혈관 모집 및 인슐린 전달의 감소를 완전히 역전시키고 높은 -지방 다이어트. 그 결과, 골격근에 의한 포도당 섭취가 이들 쥐에서 회복되었습니다.

이러한 데이터는 조직 관류의 약리학적 자극이 전신 포도당 처리를 증가시켜 고혈당증을 예방하거나 감소시키는 치료 전략으로서 가능성을 가질 수 있음을 시사합니다. 그러나 인간의 경우 약리학적 제제에 의한 모세혈관 모집 개선과 전신 포도당 섭취 회복을 연결하는 데이터가 부족합니다. 또 다른 안정적인 프로스타글란딘 유사체인 저용량 iloprost 주입은 인슐린 자극 전신 포도당 흡수를 개선하는 것으로 나타났지만 미세혈관 반응의 기계론적 역할은 평가되지 않았습니다. 전반적으로, 내피 인슐린 신호 전달 또는 평활근 조직의 직접적인 자극에 의한 모세혈관 모집 개선이 포도당 처분에 대한 세포 저항을 우회하는 매력적인 예방 또는 치료적 접근으로 작용할 수 있는지 여부는 입증되어야 합니다.

결론적으로, 혈관 인슐린 저항성은 골격근에서 둔화된 모세혈관 모집으로 이어지고 영양소 교환을 위한 모세관 표면적 감소로 인해 포도당 섭취 감소로 이어질 수 있습니다. 그러나 지금까지 이러한 프로세스가 상호 연관되어 있는지 또는 병렬로 발생하는지 명확하지 않습니다. 동물 연구의 증거에 따르면 혈관 인슐린 저항성이 전신 포도당 흡수 감소 및 근세포 손상에 선행합니다. 이는 잠재적 인과 관계를 나타냅니다. 그러나 인간에서는 이것이 입증되지 않았습니다. 한편, 골격근 조직의 모세혈관 모집 감소는 근육 조직을 영양 과부하로부터 보호하고 과도한 칼로리를 지방 조직으로 전환할 수 있습니다. 현재 고칼로리 상태에서 인슐린이 골격근에서 지방 조직으로 혈류를 재분배하는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 마지막으로, 약리학적 제제로 조직 관류의 자극이 전신 포도당 흡수를 회복시킬 수 있는지 여부는 알려져 있지 않으므로 인슐린 저항성의 예방 또는 치료에 효과적인 전략입니다.