Mikrovaskulär dysfunktion och utveckling av insulinresistens i hela kroppen (DESIRE)

I dagens samhälle överstiger mattillgången avsevärt vår kropps kaloribehov. Överdrivet kaloriintag orsakar viktökning och inducerar insulinresistens, ett vanligt kännetecken för fetma och stor riskfaktor för typ 2-diabetes (T2DM) och hjärt-kärlsjukdom.

De primära målen för insulinverkan är skelettmuskulatur, fettvävnad och levern, men nyare data pekar på det vaskulära endotelet som ett viktigt mål. Insulin riktar sig direkt mot endotelcellen där det aktiverar fosfoinositid 3-kinas, vilket resulterar i Akt-medierad fosforylering av endotelial kväveoxidsyntas (eNOS). Detta leder till NO-produktion - en potent vasodilator i människokroppen. Samtidigt aktiverar insulin också den mitogenaktiverade proteinkinasvägen i endotelceller, vilket ökar genereringen av vasokonstriktorn endotelin-1 via extracellulär signalreglerad kinas 1/2-signalering. Via dessa två vägar kan insulin reglera vaskulär tonus.

Hos friska individer leder insulinsignalering i endotelcellen till kapillärrekrytering i skelettmuskelvävnad via vasodilatation av terminala arterioler. Det har föreslagits att insulin i denna fråga reglerar tillförseln av insulin och glukos till skelettmuskulaturen genom att öka endotelytan. Hos överviktiga individer och patienter med T2DM är insulinmedierad kapillärrekrytering i skelettmuskelvävnad försämrad och insulinberoende glukosupptag minskat. Huruvida dessa två processer är sammanlänkade eller sker parallellt är fortfarande okänt.

Intressant nog visade studier på gnagare att under fetma inducerad av hög fettmatning, utvecklas insulinresistens i kärlsystemet innan dessa svar detekteras i muskel-, lever- eller fettvävnad. Därför kan insulinsignalering i endotel förändras som svar på en positiv energibalans för att förhindra näringsöverbelastning i muskler och optimera näringslagring i fettvävnad. Omvänt har det antagits att tidig reversering av endotelinsulinresistens skulle kunna förhindra perifer insulinresistens, förutsatt att ett orsak-och-verkan-samband mellan dessa processer. Det mest övertygande beviset för denna hypotes kom från studier på endotelcellsspecifika insulinreceptorsubstrat-2 (IRS-2) knock-outmöss. Kubota et al. visade att försämrad insulinsignalering i endotelceller, på grund av minskat IRS-2-uttryck och insulininducerad eNOS-fosforylering, orsakade dämpning av insulininducerad kapillärrekrytering och insulintillförsel, vilket minskade glukosupptaget av skelettmuskulaturen. Dessutom, återställande av insulininducerad eNOS-fosforylering i endotelceller genom infusion av beraprostnatrium - en stabil prostaglandinanalog - reverserade helt minskningen av kapillärrekrytering och insulintillförsel i vävnadsspecifika knockoutmöss som saknade IRS-2 i endotelceller och matade en hög -fett kost. Som ett resultat återställdes glukosupptaget av skelettmuskulaturen i dessa möss.

Dessa data tyder på att farmakologisk stimulering av vävnadsperfusion kan vara lovande som en terapeutisk strategi för att öka avyttringen av glukos i hela kroppen och därmed förhindra eller minska hyperglykemi. Hos människor saknas dock data som kopplar förbättring av kapillärrekrytering av farmakologiska medel till återställande av glukosupptag i hela kroppen. Lågdos iloprost-infusion - en annan stabil prostaglandinanalog - har visat sig förbättra insulinstimulerat glukosupptag i hela kroppen, men den mekanistiska rollen av mikrovaskulär respons utvärderades inte. Sammantaget återstår det att demonstrera huruvida förbättring av kapillärrekrytering genom endotelinsulinsignalering eller direkt stimulering av glatt muskelvävnad kan fungera som ett attraktivt förebyggande eller terapeutiskt tillvägagångssätt för att kringgå cellulärt motstånd mot bortskaffande av glukos.

Sammanfattningsvis leder vaskulär insulinresistens till trubbig kapillärrekrytering i skelettmuskeln och kan leda till minskat glukosupptag på grund av en minskad kapilläryta för näringsutbyte. Hittills är det dock oklart om dessa processer är relaterade till varandra eller sker parallellt. Bevis från djurstudier tyder på att vaskulär insulinresistens föregår minskat glukosupptag i hela kroppen och myocellulära försämringar. Detta indikerar ett potentiellt orsak-verkansamband. Hos människor har detta dock aldrig påvisats. Å andra sidan kan minskad kapillärrekrytering av skelettmuskelvävnad också skydda muskelvävnad från näringsöverbelastning och shunt överskott av kalorier mot fettvävnad. För närvarande är det okänt om insulin omfördelar blodflödet från skelettmuskel till fettvävnad under hyperkaloriska tillstånd. Slutligen är det okänt om stimulering av vävnadsperfusion med ett farmakologiskt medel kan återställa glukosupptaget i hela kroppen är därför en effektiv strategi för att förebygga eller behandla insulinresistens.