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- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT02628301
Dysfonctionnement microvasculaire et développement d'une résistance à l'insuline dans tout le corps (DESIRE)
La dysfonction microvasculaire est-elle un phénomène précoce dans le développement de la résistance à l'insuline des muscles squelettiques ? Une étude d'intervention alimentaire chez des hommes en bonne santé
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Dans la société d'aujourd'hui, la disponibilité de la nourriture dépasse largement les besoins caloriques de notre corps. Un apport calorique excessif entraîne une prise de poids et induit une résistance à l'insuline, une caractéristique commune de l'obésité et un facteur de risque majeur pour le diabète de type 2 (T2DM) et les maladies cardiovasculaires.
Les principales cibles de l'action de l'insuline sont le muscle squelettique, le tissu adipeux et le foie, mais des données récentes indiquent que l'endothélium vasculaire est une cible importante. L'insuline cible directement la cellule endothéliale où elle active la phosphoinositide 3-kinase, entraînant la phosphorylation médiée par Akt de l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS). Cela conduit à la production de NO - un puissant vasodilatateur dans le corps humain. Simultanément, l'insuline active également la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes dans les cellules endothéliales, ce qui améliore la génération de l'endothéline-1 vasoconstricteur via la signalisation extracellulaire des kinases régulées par le signal 1/2. Par ces deux voies, l'insuline peut réguler le tonus vasculaire.
Chez les individus en bonne santé, la signalisation de l'insuline dans la cellule endothéliale conduit à un recrutement capillaire dans le tissu musculaire squelettique via une vasodilatation des artérioles terminales. Il a été proposé que l'insuline dans ce domaine régule l'apport d'insuline et de glucose au muscle squelettique en augmentant la surface endothéliale. Chez les personnes obèses et les patients atteints de DT2, le recrutement capillaire induit par l'insuline dans le tissu musculaire squelettique est altéré et l'absorption de glucose dépendante de l'insuline est diminuée. Que ces deux processus soient liés ou se produisent en parallèle reste inconnu.
Fait intéressant, des études sur des rongeurs ont démontré que pendant l'obésité induite par une alimentation riche en graisses, une résistance à l'insuline se développe dans le système vasculaire avant que ces réponses ne soient détectées dans les muscles, le foie ou le tissu adipeux. Par conséquent, la signalisation de l'insuline dans l'endothélium pourrait changer en réponse à un bilan énergétique positif pour prévenir la surcharge en nutriments dans les muscles et optimiser le stockage des nutriments dans le tissu adipeux. À l'inverse, il a été émis l'hypothèse que l'inversion précoce de la résistance à l'insuline endothéliale pourrait prévenir la résistance à l'insuline périphérique, en supposant une relation de cause à effet entre ces processus. La preuve la plus convaincante de cette hypothèse provient d'études sur des souris knock-out pour le substrat 2 du récepteur de l'insuline spécifique des cellules endothéliales (IRS-2). Kubota et al. ont démontré qu'une altération de la signalisation de l'insuline dans les cellules endothéliales, en raison de l'expression réduite d'IRS-2 et de la phosphorylation d'eNOS induite par l'insuline, provoquait une atténuation du recrutement capillaire induit par l'insuline et de l'administration d'insuline, ce qui réduisait l'absorption de glucose par le muscle squelettique. De plus, la restauration de la phosphorylation d'eNOS induite par l'insuline dans les cellules endothéliales par perfusion de béraprost sodique - un analogue stable de la prostaglandine - a complètement inversé la réduction du recrutement capillaire et de l'apport d'insuline chez des souris knock-out spécifiques à un tissu dépourvues d'IRS-2 dans les cellules endothéliales et nourries -régime gras. En conséquence, l'absorption de glucose par le muscle squelettique a été restaurée chez ces souris.
Ces données suggèrent que la stimulation pharmacologique de la perfusion tissulaire peut être prometteuse en tant que stratégie thérapeutique pour augmenter l'élimination du glucose dans tout le corps et ainsi prévenir ou réduire l'hyperglycémie. Chez l'homme, cependant, les données reliant l'amélioration du recrutement capillaire par des agents pharmacologiques à la restauration de l'absorption du glucose dans l'ensemble du corps font défaut. Il a été démontré que la perfusion d'iloprost à faible dose - un autre analogue stable de la prostaglandine - améliore l'absorption de glucose dans l'ensemble du corps stimulée par l'insuline, mais le rôle mécaniste de la réponse microvasculaire n'a pas été évalué. Dans l'ensemble, il reste à démontrer si l'amélioration du recrutement capillaire par la signalisation endothéliale de l'insuline ou la stimulation directe du tissu musculaire lisse peut constituer une approche préventive ou thérapeutique intéressante pour contourner la résistance cellulaire à l'élimination du glucose.
En conclusion, la résistance à l'insuline vasculaire entraîne un recrutement capillaire émoussé dans le muscle squelettique et peut entraîner une diminution de l'absorption du glucose en raison d'une surface capillaire réduite pour l'échange de nutriments. Jusqu'à présent, cependant, il n'est pas clair si ces processus sont interdépendants ou se produisent en parallèle. Les preuves issues d'études animales suggèrent que la résistance à l'insuline vasculaire précède la diminution de l'absorption du glucose dans l'ensemble du corps et les déficiences myocellulaires. Cela indique une relation potentielle de cause à effet. Chez l'homme, cependant, cela n'a jamais été démontré. D'autre part, une diminution du recrutement capillaire du tissu musculaire squelettique pourrait également protéger le tissu musculaire de la surcharge en nutriments et diriger l'excès de calories vers le tissu adipeux. Actuellement, on ne sait pas si l'insuline redistribue le flux sanguin du muscle squelettique au tissu adipeux dans des conditions hypercaloriques. Enfin, on ne sait pas si la stimulation de la perfusion tissulaire avec un agent pharmacologique peut restaurer l'absorption du glucose dans tout le corps est donc une stratégie efficace dans la prévention ou le traitement de la résistance à l'insuline.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, Pays-Bas, 1081 HV
- VU University Medical Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- caucasien
- IMC 22-25 kg/m2
- Sensibilité normale à l'insuline telle qu'estimée par l'évaluation du modèle d'homéostasie (HOMA-IR)
- Normoglycémie définie par la glycémie à jeun (FPG) <6,1 mmol/l
- Normoglycémie définie par une glycémie sur 2 h < 7,8 mmol/l lors d'un test de tolérance au glucose par voie orale (OGTT)
- Régime alimentaire normal selon les directives néerlandaises pour une alimentation saine 2006
- Poids corporel stable (< 3 % de changement de poids) pendant 6 mois avant l'inscription à l'étude
Critère d'exclusion:
- Présence de toute maladie pertinente
- Utilisation de tout médicament pertinent
- Parent au premier degré atteint de diabète de type 2
- Fumeur
- Travail posté
- Antécédents d'utilisation chronique de glucocorticoïdes (GC) ou utilisation de GC il y a moins de 3 mois
- Activités sportives excessives (plus souvent que 3 heures par semaine)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Régime hypercalorique
Régime hypercalorique (1,6x REE) pendant 30 jours
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Régime hypercalorique composé de 60% de calories excédentaires sur la base de la dépense énergétique au repos (REE).
Les calories seront fournies sous forme de collations entre les repas ad libitum.
Un régime hypocalorique ultérieur consistera en 1,0 fois la dépense énergétique au repos.
|
Comparateur placebo: Alimentation normale
Régime normocalorique (1.0xREE)
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Régime normocalorique
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sensibilité microvasculaire à l'insuline
Délai: Au départ, 7 à 10 jours après le début du régime hypercalorique, après le régime hypercalorique, après le régime hypocalorique suivant
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Recrutement capillaire par échographie de contraste.
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Au départ, 7 à 10 jours après le début du régime hypercalorique, après le régime hypercalorique, après le régime hypocalorique suivant
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sensibilité à l'insuline du corps entier
Délai: Au départ, 7 à 10 jours après le début du régime hypercalorique, après le régime hypercalorique,
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Valeur M par clamp euglycémique-hyperinsulinémique
|
Au départ, 7 à 10 jours après le début du régime hypercalorique, après le régime hypercalorique,
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Erik Serne, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Kubota T, Kubota N, Kumagai H, Yamaguchi S, Kozono H, Takahashi T, Inoue M, Itoh S, Takamoto I, Sasako T, Kumagai K, Kawai T, Hashimoto S, Kobayashi T, Sato M, Tokuyama K, Nishimura S, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Yamazaki T, Ezaki O, Kawamura K, Masuda H, Moroi M, Sugi K, Oike Y, Shimokawa H, Yanagihara N, Tsutsui M, Terauchi Y, Tobe K, Nagai R, Kamata K, Inoue K, Kodama T, Ueki K, Kadowaki T. Impaired insulin signaling in endothelial cells reduces insulin-induced glucose uptake by skeletal muscle. Cell Metab. 2011 Mar 2;13(3):294-307. doi: 10.1016/j.cmet.2011.01.018.
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- Emanuel AL, Meijer RI, Woerdeman J, van Raalte DH, Diamant M, Kramer MHH, Serlie MJ, Eringa EC, Serne EH. Effects of a Hypercaloric and Hypocaloric Diet on Insulin-Induced Microvascular Recruitment, Glucose Uptake, and Lipolysis in Healthy Lean Men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 Jul;40(7):1695-1704. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.314129. Epub 2020 May 14.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- DC2014DES001
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