Disfunción microvascular y desarrollo de resistencia a la insulina en todo el cuerpo (DESIRE)

En la sociedad actual, la disponibilidad de alimentos supera con creces las demandas calóricas de nuestro cuerpo. La ingesta calórica excesiva provoca aumento de peso e induce resistencia a la insulina, una característica común de la obesidad y un factor de riesgo importante para la diabetes tipo 2 (DM2) y la enfermedad cardiovascular.

Los principales objetivos de la acción de la insulina son el músculo esquelético, el tejido adiposo y el hígado, pero datos recientes apuntan al endotelio vascular como un objetivo importante. La insulina se dirige directamente a la célula endotelial donde activa la fosfoinositida 3-quinasa, lo que da como resultado la fosforilación mediada por Akt de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). Esto conduce a la producción de NO, un potente vasodilatador en el cuerpo humano. Simultáneamente, la insulina también activa la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno en las células endoteliales, lo que mejora la generación del vasoconstrictor endotelina-1 a través de la señalización de quinasas 1/2 reguladas por señales extracelulares. A través de estas dos vías, la insulina puede regular el tono vascular.

En individuos sanos, la señalización de insulina en la célula endotelial conduce al reclutamiento de capilares en el tejido del músculo esquelético a través de la vasodilatación de las arteriolas terminales. Se ha propuesto que la insulina en esta materia regula el suministro de insulina y glucosa al músculo esquelético aumentando el área de superficie endotelial. En individuos obesos y pacientes con DM2, el reclutamiento capilar mediado por insulina en el tejido del músculo esquelético está alterado y la captación de glucosa dependiente de insulina está disminuida. Se desconoce si estos dos procesos están vinculados o si ocurren en paralelo.

Curiosamente, los estudios en roedores demostraron que durante la obesidad inducida por una alimentación rica en grasas, se desarrolla resistencia a la insulina en la vasculatura antes de que estas respuestas se detecten en el músculo, el hígado o el tejido adiposo. Por lo tanto, la señalización de insulina en el endotelio podría cambiar en respuesta a un balance energético positivo para prevenir la sobrecarga de nutrientes en el músculo y optimizar el almacenamiento de nutrientes en el tejido adiposo. Por el contrario, se ha planteado la hipótesis de que la reversión temprana de la resistencia a la insulina endotelial podría prevenir la resistencia a la insulina periférica, asumiendo una relación de causa y efecto entre estos procesos. La evidencia más convincente para esta hipótesis provino de estudios en ratones knock-out para el sustrato 2 del receptor de insulina específico de las células endoteliales (IRS-2). Kubota et al. demostraron que la alteración de la señalización de la insulina en las células endoteliales, debido a la reducción de la expresión de IRS-2 y la fosforilación de eNOS inducida por la insulina, provocó la atenuación del reclutamiento capilar inducido por la insulina y el suministro de insulina, lo que redujo la captación de glucosa por parte del músculo esquelético. Además, la restauración de la fosforilación de eNOS inducida por insulina en células endoteliales mediante la infusión de beraprost sódico, un análogo estable de prostaglandina, revirtió por completo la reducción en el reclutamiento capilar y el suministro de insulina en ratones knockout específicos de tejido que carecían de IRS-2 en células endoteliales y alimentados con una dosis alta de insulina. -dieta rica en grasas. Como resultado, en estos ratones se restauró la captación de glucosa por parte del músculo esquelético.

Estos datos sugieren que la estimulación farmacológica de la perfusión tisular puede resultar prometedora como estrategia terapéutica para aumentar la eliminación de glucosa en todo el cuerpo y, por lo tanto, prevenir o reducir la hiperglucemia. En humanos, sin embargo, faltan datos que vinculen la mejora del reclutamiento capilar por agentes farmacológicos con la restauración de la captación de glucosa en todo el cuerpo. Se ha demostrado que la infusión de dosis bajas de iloprost, otro análogo de prostaglandina estable, mejora la captación de glucosa en todo el cuerpo estimulada por la insulina, pero no se evaluó el papel mecánico de la respuesta microvascular. En general, queda por demostrar si mejorar el reclutamiento capilar mediante la señalización de insulina endotelial o la estimulación directa del tejido muscular liso puede servir como un enfoque preventivo o terapéutico atractivo para evitar la resistencia celular a la eliminación de glucosa.

En conclusión, la resistencia a la insulina vascular conduce a un reclutamiento capilar embotado en el músculo esquelético y puede conducir a una menor captación de glucosa debido a una disminución del área de superficie capilar para el intercambio de nutrientes. Sin embargo, hasta ahora no está claro si estos procesos están interrelacionados o ocurren en paralelo. La evidencia de estudios en animales sugiere que la resistencia a la insulina vascular precede a la disminución de la captación de glucosa en todo el cuerpo y a las alteraciones miocelulares. Esto indica una posible relación causa-efecto. En humanos, sin embargo, esto nunca se demostró. Por otro lado, la disminución del reclutamiento capilar del tejido muscular esquelético también podría proteger el tejido muscular de la sobrecarga de nutrientes y desviar el exceso de calorías hacia el tejido adiposo. Actualmente, se desconoce si la insulina redistribuye el flujo sanguíneo del músculo esquelético al tejido adiposo durante condiciones hipercalóricas. Finalmente, se desconoce si la estimulación de la perfusión tisular con un agente farmacológico puede restaurar la captación de glucosa en todo el cuerpo, por lo que es una estrategia eficaz en la prevención o el tratamiento de la resistencia a la insulina.