Mikrovaskulær dysfunksjon og utvikling av insulinresistens i hele kroppen (DESIRE)

I dagens samfunn overstiger mattilgjengeligheten betydelig kroppens kaloribehov. Overdreven kaloriinntak fører til vektøkning og induserer insulinresistens, et vanlig kjennetegn ved fedme og stor risikofaktor for type 2 diabetes (T2DM) og hjerte- og karsykdommer.

De primære målene for insulinvirkning er skjelettmuskulatur, fettvev og leveren, men nyere data peker på det vaskulære endotelet som et viktig mål. Insulin retter seg direkte mot endotelcellen der den aktiverer fosfoinositid 3-kinase, noe som resulterer i Akt-mediert fosforylering av endotel nitrogenoksidsyntase (eNOS). Dette fører til NO-produksjon - en potent vasodilator i menneskekroppen. Samtidig aktiverer insulin også den mitogenaktiverte proteinkinaseveien i endotelceller, noe som øker genereringen av vasokonstriktorendotelin-1 via ekstracellulær signalregulert kinaser 1/2-signalering. Via disse to banene kan insulin regulere vaskulær tonus.

Hos friske individer fører insulinsignalering i endotelcellen til kapillærrekruttering i skjelettmuskelvev via vasodilatasjon av terminale arterioler. Det har blitt foreslått at insulin i denne saken regulerer leveringen av insulin og glukose til skjelettmuskulaturen ved å øke endoteloverflaten. Hos overvektige individer og pasienter med T2DM er insulinmediert kapillærrekruttering i skjelettmuskelvev svekket og insulinavhengig glukoseopptak er redusert. Hvorvidt disse to prosessene er koblet sammen eller skjer parallelt er fortsatt ukjent.

Interessant nok viste studier på gnagere at under fedme indusert av høy fettfôring, utvikles insulinresistens i vaskulaturen før disse responsene oppdages i muskel-, lever- eller fettvev. Derfor kan insulinsignalering i endotel endres som svar på en positiv energibalanse for å forhindre overbelastning av næringsstoffer i muskler og optimalisere næringslagring i fettvev. Motsatt har det blitt antatt at tidlig reversering av endotelinsulinresistens kan forhindre perifer insulinresistens, forutsatt et årsak-og-virkningsforhold mellom disse prosessene. Det mest overbevisende beviset for denne hypotesen kom fra studier i endotelcellespesifikk insulinreseptorsubstrat-2 (IRS-2) knock-out mus. Kubota et al. demonstrerte at nedsatt insulinsignalering i endotelceller, på grunn av redusert IRS-2-ekspresjon og insulinindusert eNOS-fosforylering, forårsaket svekkelse av insulinindusert kapillærrekruttering og insulinlevering, noe som reduserte glukoseopptaket i skjelettmuskulaturen. Videre reverserte gjenoppretting av insulinindusert eNOS-fosforylering i endotelceller ved infusjon av beraprostnatrium - en stabil prostaglandinanalog - fullstendig reduksjonen i kapillærrekruttering og insulinlevering i vevsspesifikke knockout-mus som mangler IRS-2 i endotelceller og matet en høy -fett kosthold. Som et resultat ble glukoseopptaket av skjelettmuskulaturen gjenopprettet i disse musene.

Disse dataene tyder på at farmakologisk stimulering av vevsperfusjon kan være lovende som en terapeutisk strategi for å øke glukoseavfall i hele kroppen og dermed forhindre eller redusere hyperglykemi. Hos mennesker mangler imidlertid data som knytter forbedring av kapillærrekruttering av farmakologiske midler til gjenoppretting av glukoseopptak i hele kroppen. Lavdose iloprost-infusjon - en annen stabil prostaglandinanalog - har vist seg å forbedre insulinstimulert glukoseopptak i hele kroppen, men den mekanistiske rollen til mikrovaskulær respons ble ikke vurdert. Samlet gjenstår det å demonstrere om forbedring av kapillærrekruttering ved endotelinsulinsignalering eller direkte stimulering av glatt muskelvev kan tjene som en attraktiv forebyggende eller terapeutisk tilnærming for å omgå cellulær motstand mot glukoseavhending.

Avslutningsvis fører vaskulær insulinresistens til stump kapillærrekruttering i skjelettmuskulaturen og kan føre til redusert glukoseopptak på grunn av redusert kapillæroverflate for næringsutveksling. Så langt er det imidlertid fortsatt uklart om disse prosessene henger sammen eller skjer parallelt. Bevis fra dyrestudier tyder på at vaskulær insulinresistens går foran redusert glukoseopptak i hele kroppen og myocellulære svekkelser. Dette indikerer et potensielt årsak-virkningsforhold. Hos mennesker ble dette imidlertid aldri påvist. På den annen side kan redusert kapillærrekruttering av skjelettmuskelvev også beskytte muskelvev mot overbelastning av næringsstoffer og shunt overflødige kalorier mot fettvev. For tiden er det ukjent om insulin omfordeler blodstrømmen fra skjelettmuskulatur til fettvev under hyperkaloriske forhold. Til slutt er det ukjent om stimulering av vevsperfusjon med et farmakologisk middel kan gjenopprette hele kroppens glukoseopptak er derfor en effektiv strategi for forebygging eller behandling av insulinresistens.