Disfunção microvascular e o desenvolvimento de resistência à insulina em todo o corpo (DESIRE)

Na sociedade de hoje, a disponibilidade de alimentos excede grosseiramente as demandas calóricas do nosso corpo. A ingestão calórica excessiva causa ganho de peso e induz resistência à insulina, uma característica comum da obesidade e importante fator de risco para diabetes tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares.

Os alvos primários da ação da insulina são o músculo esquelético, o tecido adiposo e o fígado, mas dados recentes apontam o endotélio vascular como um alvo importante. A insulina atinge diretamente a célula endotelial onde ativa a fosfoinositide 3-quinase, resultando na fosforilação mediada por Akt da sintase do óxido nítrico endotelial (eNOS). Isso leva à produção de NO - um potente vasodilatador no corpo humano. Simultaneamente, a insulina também ativa a via da proteína quinase ativada por mitógeno nas células endoteliais, o que aumenta a geração do vasoconstritor endotelina-1 via sinalização extracelular regulada por sinal quinases 1/2. Por meio dessas duas vias, a insulina pode regular o tônus ​​vascular.

Em indivíduos saudáveis, a sinalização da insulina na célula endotelial leva ao recrutamento capilar no tecido muscular esquelético via vasodilatação das arteríolas terminais. Foi proposto que a insulina nesta matéria regula a entrega de insulina e glicose ao músculo esquelético aumentando a área de superfície endotelial. Em indivíduos obesos e pacientes com DM2, o recrutamento capilar mediado por insulina no tecido muscular esquelético é prejudicado e a captação de glicose dependente de insulina é diminuída. Se esses dois processos estão ligados ou ocorrem em paralelo permanece desconhecido.

Curiosamente, estudos em roedores demonstraram que durante a obesidade induzida por alimentação com alto teor de gordura, a resistência à insulina se desenvolve na vasculatura antes que essas respostas sejam detectadas no músculo, fígado ou tecido adiposo. Portanto, a sinalização da insulina no endotélio pode mudar em resposta a um balanço energético positivo para prevenir a sobrecarga de nutrientes no músculo e otimizar o armazenamento de nutrientes no tecido adiposo. Por outro lado, foi levantada a hipótese de que a reversão precoce da resistência endotelial à insulina poderia prevenir a resistência periférica à insulina, assumindo uma relação de causa e efeito entre esses processos. A evidência mais convincente para esta hipótese veio de estudos em camundongos knock-out do receptor de insulina específico de células endoteliais 2 (IRS-2). Kubota et ai. demonstraram que o comprometimento da sinalização da insulina nas células endoteliais, devido à redução da expressão de IRS-2 e da fosforilação da eNOS induzida pela insulina, causou atenuação do recrutamento capilar induzido pela insulina e da entrega de insulina, o que reduziu a captação de glicose pelo músculo esquelético. Além disso, a restauração da fosforilação de eNOS induzida por insulina em células endoteliais por infusão de beraprost sódico - um análogo estável de prostaglandina - reverteu completamente a redução no recrutamento capilar e na entrega de insulina em camundongos nocaute específicos de tecido sem IRS-2 em células endoteliais e alimentados com uma alta -dieta gordurosa. Como resultado, a captação de glicose pelo músculo esquelético foi restaurada nesses camundongos.

Esses dados sugerem que a estimulação farmacológica da perfusão tecidual pode ser uma estratégia terapêutica promissora para aumentar a eliminação de glicose no corpo inteiro e, assim, prevenir ou reduzir a hiperglicemia. Em humanos, no entanto, faltam dados relacionando a melhora do recrutamento capilar por agentes farmacológicos à restauração da captação de glicose no corpo inteiro. A infusão de baixa dose de iloprost - outro análogo estável de prostaglandina - demonstrou melhorar a captação de glicose corporal total estimulada por insulina, mas o papel mecanicista da resposta microvascular não foi avaliado. No geral, resta demonstrar se a melhoria do recrutamento capilar por sinalização de insulina endotelial ou estimulação direta do tecido muscular liso pode servir como uma abordagem preventiva ou terapêutica atraente para contornar a resistência celular à eliminação de glicose.

Em conclusão, a resistência vascular à insulina leva ao recrutamento capilar embotado no músculo esquelético e pode levar à diminuição da captação de glicose devido a uma diminuição da área de superfície capilar para troca de nutrientes. Até agora, no entanto, ainda não está claro se esses processos estão inter-relacionados ou ocorrem em paralelo. Evidências de estudos em animais sugerem que a resistência vascular à insulina precede a diminuição da captação de glicose no corpo inteiro e as deficiências miocelulares. Isso indica uma possível relação de causa e efeito. Em humanos, no entanto, isso nunca foi demonstrado. Por outro lado, a diminuição do recrutamento capilar do tecido muscular esquelético também pode proteger o tecido muscular da sobrecarga de nutrientes e desviar o excesso de calorias para o tecido adiposo. Atualmente, não se sabe se a insulina redistribui o fluxo sanguíneo do músculo esquelético para o tecido adiposo durante condições hipercalóricas. Finalmente, não se sabe se a estimulação da perfusão tecidual com um agente farmacológico pode restaurar a captação de glicose no corpo inteiro, portanto, é uma estratégia eficaz na prevenção ou tratamento da resistência à insulina.