Disfunzione microvascolare e sviluppo della resistenza all'insulina di tutto il corpo (DESIRE)

Nella società odierna, la disponibilità di cibo supera di gran lunga le richieste caloriche del nostro corpo. L'eccessivo apporto calorico provoca aumento di peso e induce insulino-resistenza, una caratteristica comune dell'obesità e principale fattore di rischio per il diabete di tipo 2 (T2DM) e le malattie cardiovascolari.

I bersagli primari dell'azione dell'insulina sono il muscolo scheletrico, il tessuto adiposo e il fegato, ma dati recenti indicano l'endotelio vascolare come un bersaglio importante. L'insulina prende di mira direttamente la cellula endoteliale dove attiva la fosfoinositide 3-chinasi, con conseguente fosforilazione mediata da Akt dell'ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS). Questo porta alla produzione di NO - un potente vasodilatatore nel corpo umano. Contemporaneamente l'insulina attiva anche la via della protein chinasi attivata dal mitogeno nelle cellule endoteliali, che migliora la generazione del vasocostrittore endotelina-1 tramite la segnalazione extracellulare delle chinasi 1/2 regolate dal segnale. Attraverso queste due vie l'insulina può regolare il tono vascolare.

In individui sani, la segnalazione dell'insulina nella cellula endoteliale porta al reclutamento capillare nel tessuto muscolare scheletrico attraverso la vasodilatazione delle arteriole terminali. È stato proposto che l'insulina in questa materia regoli la consegna di insulina e glucosio al muscolo scheletrico aumentando la superficie endoteliale. Negli individui obesi e nei pazienti con T2DM, il reclutamento capillare insulino-mediato nel tessuto muscolare scheletrico è compromesso e l'assorbimento di glucosio insulino-dipendente è ridotto. Non è noto se questi due processi siano collegati o avvengano in parallelo.

È interessante notare che gli studi sui roditori hanno dimostrato che durante l'obesità indotta da un'alimentazione ricca di grassi, l'insulino-resistenza si sviluppa nel sistema vascolare prima che queste risposte vengano rilevate nei muscoli, nel fegato o nel tessuto adiposo. Pertanto, la segnalazione dell'insulina nell'endotelio potrebbe cambiare in risposta a un bilancio energetico positivo per prevenire il sovraccarico di nutrienti nei muscoli e ottimizzare l'immagazzinamento dei nutrienti nel tessuto adiposo. Al contrario, è stato ipotizzato che l'inversione precoce dell'insulino-resistenza endoteliale possa prevenire l'insulino-resistenza periferica, assumendo una relazione di causa-effetto tra questi processi. La prova più convincente per questa ipotesi è venuta da studi su topi knock-out del recettore dell'insulina specifico delle cellule endoteliali-2 (IRS-2). Kubota et al. dimostrato che la segnalazione alterata dell'insulina nelle cellule endoteliali, a causa della ridotta espressione di IRS-2 e della fosforilazione di eNOS indotta da insulina, ha causato l'attenuazione del reclutamento capillare indotto dall'insulina e del rilascio di insulina, che ha ridotto l'assorbimento di glucosio da parte del muscolo scheletrico. Inoltre, il ripristino della fosforilazione di eNOS indotta da insulina nelle cellule endoteliali mediante infusione di beraprost sodico - un analogo stabile della prostaglandina - ha completamente invertito la riduzione del reclutamento capillare e del rilascio di insulina nei topi knockout tessuto-specifici privi di IRS-2 nelle cellule endoteliali e alimentati con un elevato -dieta grassa. Di conseguenza, l'assorbimento del glucosio da parte del muscolo scheletrico è stato ripristinato in questi topi.

Questi dati suggeriscono che la stimolazione farmacologica della perfusione tissutale può essere promettente come strategia terapeutica per aumentare l'eliminazione del glucosio in tutto il corpo e quindi prevenire o ridurre l'iperglicemia. Negli esseri umani, tuttavia, mancano dati che colleghino il miglioramento del reclutamento capillare da parte di agenti farmacologici al ripristino dell'assorbimento del glucosio da parte di tutto il corpo. L'infusione di iloprost a basso dosaggio - un altro analogo stabile delle prostaglandine - ha dimostrato di migliorare l'assorbimento del glucosio da parte di tutto il corpo stimolato dall'insulina, ma il ruolo meccanicistico della risposta microvascolare non è stato valutato. Nel complesso, resta da dimostrare se il miglioramento del reclutamento capillare mediante la segnalazione endoteliale dell'insulina o la stimolazione diretta del tessuto muscolare liscio possa servire come un attraente approccio preventivo o terapeutico per aggirare la resistenza cellulare allo smaltimento del glucosio.

In conclusione, l'insulino-resistenza vascolare porta a un ridotto reclutamento di capillari nel muscolo scheletrico e può portare a un ridotto assorbimento di glucosio a causa di una ridotta superficie capillare per lo scambio di nutrienti. Fino ad ora, tuttavia, non è chiaro se questi processi siano correlati o avvengano in parallelo. L'evidenza degli studi sugli animali suggerisce che la resistenza all'insulina vascolare precede la diminuzione dell'assorbimento del glucosio da parte di tutto il corpo e le menomazioni miocellulari. Ciò indica una potenziale relazione causa-effetto. Negli esseri umani, tuttavia, questo non è mai stato dimostrato. D'altra parte, il ridotto reclutamento capillare del tessuto muscolare scheletrico potrebbe anche proteggere il tessuto muscolare dal sovraccarico di nutrienti e deviare le calorie in eccesso verso il tessuto adiposo. Attualmente, non è noto se l'insulina ridistribuisca il flusso sanguigno dal muscolo scheletrico al tessuto adiposo durante condizioni ipercaloriche. Infine, non è noto se la stimolazione della perfusione tissutale con un agente farmacologico possa ripristinare l'assorbimento del glucosio da parte di tutto il corpo è quindi una strategia efficace nella prevenzione o nel trattamento dell'insulino-resistenza.