Microvasculaire disfunctie en de ontwikkeling van insulineresistentie in het hele lichaam (DESIRE)

In de huidige samenleving is de beschikbaarheid van voedsel veel groter dan de caloriebehoefte van ons lichaam. Overmatige calorie-inname veroorzaakt gewichtstoename en induceert insulineresistentie, een algemeen kenmerk van obesitas en belangrijke risicofactor voor diabetes type 2 (T2DM) en hart- en vaatziekten.

De primaire doelen van insulinewerking zijn skeletspieren, vetweefsel en de lever, maar recente gegevens wijzen op het vasculaire endotheel als een belangrijk doelwit. Insuline richt zich rechtstreeks op de endotheelcel waar het fosfoinositide 3-kinase activeert, wat resulteert in door Akt gemedieerde fosforylering van endotheliaal stikstofoxidesynthase (eNOS). Dit leidt tot NO-productie - een krachtige vasodilatator in het menselijk lichaam. Tegelijkertijd activeert insuline ook de door mitogeen geactiveerde proteïnekinaseroute in endotheelcellen, die de aanmaak van de vasoconstrictor endotheline-1 verbetert via extracellulaire signaalgereguleerde kinasen 1/2-signalering. Via deze twee routes kan insuline de vasculaire tonus reguleren.

Bij gezonde personen leidt insulinesignalering in de endotheelcel tot capillaire rekrutering in skeletspierweefsel via vasodilatatie van terminale arteriolen. Er is voorgesteld dat insuline in deze kwestie de afgifte van insuline en glucose aan de skeletspier reguleert door het endotheliale oppervlak te vergroten. Bij zwaarlijvige personen en patiënten met T2DM is de door insuline gemedieerde capillaire rekrutering in skeletspierweefsel verstoord en is de insulineafhankelijke glucoseopname verminderd. Of deze twee processen met elkaar verbonden zijn of parallel plaatsvinden, blijft onbekend.

Interessant is dat onderzoeken bij knaagdieren hebben aangetoond dat tijdens zwaarlijvigheid veroorzaakt door vetrijke voeding, zich insulineresistentie ontwikkelt in het vaatstelsel voordat deze reacties worden gedetecteerd in spier-, lever- of vetweefsel. Daarom kan de insulinesignalering in het endotheel veranderen als reactie op een positieve energiebalans om overbelasting van voedingsstoffen in spieren te voorkomen en de opslag van voedingsstoffen in vetweefsel te optimaliseren. Omgekeerd wordt verondersteld dat vroege omkering van endotheliale insulineresistentie perifere insulineresistentie zou kunnen voorkomen, uitgaande van een oorzaak-en-gevolg relatie tussen deze processen. Het meest overtuigende bewijs voor deze hypothese kwam uit studies bij endotheelcelspecifieke insulinereceptorsubstraat-2 (IRS-2) knock-out muizen. Kubota et al. toonden aan dat verminderde insulinesignalering in endotheelcellen, als gevolg van verminderde IRS-2-expressie en door insuline geïnduceerde eNOS-fosforylering, verzwakking veroorzaakte van door insuline geïnduceerde capillaire rekrutering en insulinetoediening, wat de opname van glucose door skeletspieren verminderde. Bovendien heeft herstel van door insuline geïnduceerde eNOS-fosforylering in endotheelcellen door infusie van beraprost-natrium - een stabiele prostaglandine-analoog - de vermindering van capillaire rekrutering en insulinetoediening in weefselspecifieke knock-outmuizen zonder IRS-2 in endotheelcellen volledig ongedaan gemaakt en gevoed met een hoog -vet dieet. Als gevolg hiervan werd de opname van glucose door de skeletspieren bij deze muizen hersteld.

Deze gegevens suggereren dat farmacologische stimulatie van weefselperfusie veelbelovend kan zijn als een therapeutische strategie om de verwijdering van glucose in het hele lichaam te vergroten en zo hyperglykemie te voorkomen of te verminderen. Bij mensen ontbreken echter gegevens die een verband leggen tussen verbetering van capillaire rekrutering door farmacologische middelen en herstel van glucoseopname door het hele lichaam. Er is aangetoond dat een lage dosis iloprost-infusie - een andere stabiele prostaglandine-analoog - de door insuline gestimuleerde opname van glucose in het hele lichaam verbetert, maar de mechanistische rol van microvasculaire respons werd niet beoordeeld. Over het algemeen moet nog worden aangetoond of het verbeteren van capillaire rekrutering door endotheliale insulinesignalering of directe stimulatie van glad spierweefsel kan dienen als een aantrekkelijke preventieve of therapeutische benadering om cellulaire weerstand tegen glucoseverwijdering te omzeilen.

Concluderend, vasculaire insulineresistentie leidt tot afgestompte capillaire rekrutering in de skeletspier en kan leiden tot verminderde glucoseopname als gevolg van een verminderd capillair oppervlak voor uitwisseling van voedingsstoffen. Tot nu toe is het echter onduidelijk of deze processen met elkaar samenhangen of parallel verlopen. Bewijs uit dierstudies suggereert dat vasculaire insulineresistentie voorafgaat aan verminderde opname van glucose in het hele lichaam en myocellulaire stoornissen. Dit duidt op een mogelijke oorzaak-gevolg relatie. Bij mensen is dit echter nooit aangetoond. Aan de andere kant zou verminderde capillaire rekrutering van skeletspierweefsel spierweefsel ook kunnen beschermen tegen overbelasting door voedingsstoffen en overtollige calorieën naar vetweefsel kunnen leiden. Momenteel is het niet bekend of insuline de bloedstroom van skeletspieren naar vetweefsel herverdeelt tijdens hypercalorische omstandigheden. Ten slotte is het onbekend of stimulatie van weefselperfusie met een farmacologisch middel de opname van glucose in het hele lichaam kan herstellen. Daarom is dit een effectieve strategie bij het voorkomen of behandelen van insulineresistentie.