Mikrovaskuläre Dysfunktion und die Entwicklung einer Ganzkörper-Insulinresistenz (DESIRE)

In der heutigen Gesellschaft übersteigt die Nahrungsverfügbarkeit den Kalorienbedarf unseres Körpers bei weitem. Übermäßige Kalorienaufnahme führt zu Gewichtszunahme und induziert Insulinresistenz, ein gemeinsames Merkmal von Fettleibigkeit und Hauptrisikofaktor für Typ-2-Diabetes (T2DM) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die primären Ziele der Insulinwirkung sind Skelettmuskeln, Fettgewebe und die Leber, aber neuere Daten weisen auf das vaskuläre Endothel als wichtiges Ziel hin. Insulin zielt direkt auf die Endothelzelle, wo es die Phosphoinositid-3-Kinase aktiviert, was zu einer Akt-vermittelten Phosphorylierung der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) führt. Dies führt zur Produktion von NO – einem potenten Vasodilatator im menschlichen Körper. Gleichzeitig aktiviert Insulin auch den Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Weg in Endothelzellen, was die Bildung des Vasokonstriktors Endothelin-1 über extrazelluläre Signal-regulierte Kinasen 1/2-Signalisierung verstärkt. Über diese beiden Wege kann Insulin den Gefäßtonus regulieren.

Bei gesunden Personen führt die Insulinsignalisierung in der Endothelzelle über eine Vasodilatation der terminalen Arteriolen zu einer Kapillarrekrutierung im Skelettmuskelgewebe. Es wurde vorgeschlagen, dass Insulin in dieser Angelegenheit die Abgabe von Insulin und Glukose an den Skelettmuskel reguliert, indem es die Endotheloberfläche vergrößert. Bei übergewichtigen Personen und Patienten mit T2DM ist die insulinvermittelte Kapillarrekrutierung im Skelettmuskelgewebe beeinträchtigt und die insulinabhängige Glukoseaufnahme verringert. Ob diese beiden Prozesse miteinander verbunden sind oder parallel ablaufen, ist unbekannt.

Interessanterweise haben Studien an Nagetieren gezeigt, dass sich bei Fettleibigkeit, die durch eine fettreiche Ernährung verursacht wird, eine Insulinresistenz im Gefäßsystem entwickelt, bevor diese Reaktionen in Muskel-, Leber- oder Fettgewebe nachgewiesen werden. Daher könnte sich die Insulinsignalisierung im Endothel als Reaktion auf eine positive Energiebilanz ändern, um eine Nährstoffüberlastung im Muskel zu verhindern und die Nährstoffspeicherung im Fettgewebe zu optimieren. Umgekehrt wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine frühe Umkehrung der endothelialen Insulinresistenz eine periphere Insulinresistenz verhindern könnte, unter der Annahme einer Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen diesen Prozessen. Der überzeugendste Beweis für diese Hypothese stammte aus Studien an Knock-out-Mäusen mit endothelialzellspezifischem Insulin-Rezeptor-Substrat-2 (IRS-2). Kubotaet al. zeigten, dass eine gestörte Insulinsignalübertragung in Endothelzellen aufgrund einer reduzierten IRS-2-Expression und Insulin-induzierten eNOS-Phosphorylierung eine Abschwächung der Insulin-induzierten Kapillarrekrutierung und Insulinabgabe verursachte, was die Glukoseaufnahme durch die Skelettmuskulatur reduzierte. Darüber hinaus kehrte die Wiederherstellung der insulininduzierten eNOS-Phosphorylierung in Endothelzellen durch Infusion von Beraprost-Natrium – einem stabilen Prostaglandin-Analogon – die Verringerung der Kapillarrekrutierung und Insulinabgabe bei gewebespezifischen Knockout-Mäusen, denen IRS-2 in Endothelzellen fehlte und die mit einem High gefüttert wurden, vollständig um -fette Ernährung. Als Ergebnis wurde die Glukoseaufnahme durch die Skelettmuskulatur bei diesen Mäusen wiederhergestellt.

Diese Daten legen nahe, dass die pharmakologische Stimulierung der Gewebedurchblutung als therapeutische Strategie vielversprechend sein kann, um die Glukoseabgabe im ganzen Körper zu erhöhen und somit Hyperglykämie zu verhindern oder zu reduzieren. Beim Menschen fehlen jedoch Daten, die eine Verbesserung der Kapillarrekrutierung durch pharmakologische Mittel mit der Wiederherstellung der Ganzkörper-Glukoseaufnahme in Verbindung bringen. Es wurde gezeigt, dass eine niedrig dosierte Iloprost-Infusion – ein weiteres stabiles Prostaglandin-Analogon – die insulinstimulierte Ganzkörper-Glukoseaufnahme verbessert, aber die mechanistische Rolle der mikrovaskulären Reaktion wurde nicht untersucht. Insgesamt muss noch gezeigt werden, ob die Verbesserung der Kapillarrekrutierung durch endotheliale Insulinsignalisierung oder die direkte Stimulation des glatten Muskelgewebes als attraktiver präventiver oder therapeutischer Ansatz dienen kann, um den zellulären Widerstand gegen die Glukoseabgabe zu umgehen.

Zusammenfassend führt die vaskuläre Insulinresistenz zu einer abgestumpften Kapillarrekrutierung im Skelettmuskel und kann aufgrund einer verringerten Kapillaroberfläche für den Nährstoffaustausch zu einer verminderten Glukoseaufnahme führen. Bislang ist jedoch unklar, ob diese Prozesse zusammenhängen oder parallel ablaufen. Hinweise aus Tierversuchen deuten darauf hin, dass eine vaskuläre Insulinresistenz einer verminderten Glukoseaufnahme im ganzen Körper und myozellulären Beeinträchtigungen vorausgeht. Dies weist auf eine mögliche Ursache-Wirkungs-Beziehung hin. Beim Menschen wurde dies jedoch nie nachgewiesen. Andererseits könnte eine verringerte Kapillarrekrutierung von Skelettmuskelgewebe auch das Muskelgewebe vor einer Nährstoffüberlastung schützen und überschüssige Kalorien in Richtung Fettgewebe leiten. Derzeit ist nicht bekannt, ob Insulin den Blutfluss vom Skelettmuskel zum Fettgewebe während hyperkalorischer Zustände umverteilt. Schließlich ist nicht bekannt, ob die Stimulierung der Gewebedurchblutung mit einem pharmakologischen Mittel die Ganzkörper-Glukoseaufnahme wiederherstellen kann und daher eine wirksame Strategie zur Vorbeugung oder Behandlung von Insulinresistenz ist.