微小血管機能障害と全身インスリン抵抗性の発生 (DESIRE)

今日の社会では、食物の入手可能性は私たちの体のカロリー需要を大幅に超えています. 過剰なカロリー摂取は、体重増加を引き起こし、インスリン抵抗性を誘発します。これは、肥満の一般的な特徴であり、2 型糖尿病 (T2DM) および心血管疾患の主要な危険因子です。

インスリン作用の主な標的は骨格筋、脂肪組織、肝臓ですが、最近のデータは血管内皮が重要な標的であることを示しています。 インスリンは内皮細胞を直接標的とし、そこでホスホイノシチド 3-キナーゼを活性化し、Akt を介した内皮一酸化窒素シンターゼ (eNOS) のリン酸化をもたらします。 これは、人体の強力な血管拡張剤である NO の生成につながります。 同時に、インスリンは内皮細胞のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路も活性化し、細胞外シグナル調節キナーゼ 1/2 シグナル伝達を介して血管収縮剤エンドセリン-1 の生成を促進します。 これらの 2 つの経路を介して、インスリンは血管緊張を調節できます。

健康な人では、内皮細胞のインスリンシグナル伝達は、終末細動脈の血管拡張を介して骨格筋組織の毛細血管動員を引き起こします。 この問題において、インスリンは、内皮表面積を増加させることにより、骨格筋へのインスリンおよびグルコースの送達を調節することが提案されています。 肥満の人および 2 型糖尿病患者では、骨格筋組織におけるインスリンを介した毛細血管動員が損なわれ、インスリン依存性のグルコース取り込みが減少します。 これら 2 つのプロセスが関連しているのか、並行して発生しているのかは不明のままです。

興味深いことに、げっ歯類の研究では、高脂肪食によって肥満が誘発されると、筋肉、肝臓、または脂肪組織でこれらの反応が検出される前に、血管系でインスリン抵抗性が発生することが示されました。 したがって、内皮のインスリンシグナル伝達は、正のエネルギーバランスに応答して変化し、筋肉の栄養過負荷を防ぎ、脂肪組織の栄養貯蔵を最適化する可能性があります. 逆に、これらのプロセス間の因果関係を仮定すると、内皮インスリン抵抗性の早期逆転が末梢インスリン抵抗性を防ぐことができるという仮説が立てられています。 この仮説の最も説得力のある証拠は、内皮細胞特異的インスリン受容体基質-2 (IRS-2) ノックアウト マウスでの研究から得られました。 久保田ら。は、IRS-2 発現の低下とインスリン誘発性の eNOS リン酸化による内皮細胞のインスリンシグナル伝達障害が、インスリン誘発性毛細血管動員とインスリン送達の減衰を引き起こし、骨格筋によるグルコース取り込みを減少させることを実証しました。 さらに、ベラプロスト ナトリウム (安定したプロスタグランジン アナログ) の注入による内皮細胞におけるインスリン誘導 eNOS リン酸化の回復は、内皮細胞に IRS-2 を欠く組織特異的ノックアウト マウスにおける毛細血管動員およびインスリン送達の減少を完全に逆転させ、高い栄養を与えました。 -脂肪食。 その結果、これらのマウスでは骨格筋によるグルコースの取り込みが回復しました。

これらのデータは、組織灌流の薬理学的刺激が、全身のグルコース処理を増加させ、高血糖を予防または軽減するための治療戦略として有望である可能性があることを示唆しています。 しかし、ヒトでは、薬理学的薬剤による毛細血管動員の改善と全身のグルコース取り込みの回復を関連付けるデータが不足しています。 低用量のイロプロスト注入 - 別の安定したプロスタグランジン類似体 - は、インスリン刺激による全身のグルコース取り込みを改善することが示されていますが、微小血管応答の機械的役割は評価されていません. 全体として、内皮インスリンシグナル伝達または平滑筋組織の直接刺激による毛細血管動員の改善が、グルコース処理に対する細胞抵抗を回避するための魅力的な予防または治療アプローチとして役立つかどうかはまだ実証されていません。

結論として、血管のインスリン抵抗性は、骨格筋の毛細血管動員の鈍化につながり、栄養素交換のための毛細血管表面積の減少により、グルコース取り込みの減少につながる可能性があります。 しかし、これらのプロセスが相互に関連しているのか、並行して発生しているのかは、今のところ不明です。 動物研究からの証拠は、血管のインスリン抵抗性が、全身のグルコース取り込みの減少と筋細胞障害に先行することを示唆しています。 これは潜在的な因果関係を示しています。 しかし、ヒトでは、これが証明されたことはありません。 一方、骨格筋組織の毛細血管動員の減少は、筋肉組織を栄養素の過負荷から保護し、余分なカロリーを脂肪組織に向けてシャントすることもできます. 現在、高カロリー状態でインスリンが骨格筋から脂肪組織への血流を再分配するかどうかは不明です。 最後に、薬剤による組織灌流の刺激が全身のグルコース取り込みを回復できるかどうかは不明であるため、インスリン抵抗性の予防または治療における効果的な戦略です。