Tutkimus AMG 714:n tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi aikuispotilailla, joilla on tyypin II refraktaarinen keliakia

Kokeellinen: AMG 714

Osallistujille annettiin 8 mg/kg AMG 714:ää suonensisäisenä infuusiona päivänä 0, päivänä 7 ja sen jälkeen joka toinen viikko viikkoon 10 asti.

Biologinen: AMG 714

Annetaan 120 minuutin IV-infuusiona yhteensä 7 kertaa 10 viikon aikana.

Placebo Comparator: Plasebo

Osallistujille annettiin lumelääkettä suonensisäisenä infuusiona päivänä 0, päivänä 7 ja sen jälkeen joka toinen viikko viikkoon 10 asti.

Biologinen: Plasebo

Annetaan 120 minuutin IV-infuusiona yhteensä 7 kertaa 10 viikon aikana.

Prosenttimuutos perustasosta poikkeavien suoliston intraepiteliaalisten lymfosyyttien prosenttiosuudessa suhteessa kaikkiin intraepiteliaalisiin lymfosyytteihin

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste oli muutos lähtötilanteesta poikkeavien suoliston intraepiteliaalisten lymfosyyttien (IEL) prosenttiosuudessa suhteessa IEL:ien kokonaismäärään virtaussytometrialla arvioituna (immunologinen vaste 1).

Intraepiteliaaliset lymfosyytit (IELS) ovat valkosoluja, jotka on siroteltu ohutsuolen epiteelisolujen väliin, missä ne toimivat limakalvoesteen eheyden säilyttämiseksi suojaamalla epiteeliä taudinaiheuttajalta tai immuuni-indusoidulta patologialta. Refraktorissa keliakiassa tyyppi 2 poikkeavat intraepiteliaaliset lymfosyytit muodostavat 20 % tai enemmän kaikista intraepiteelin lymfosyyteistä. Virtaussytometrialla poikkeavat IEL:t määriteltiin erilaistumisen pintaklusteriksi (CD)3-negatiivisiksi, solunsisäisiksi CD3-positiivisiksi IEL:iksi (sCD3-, icCD3+).

Prosenttimuutos perustasosta poikkeavien suolen intraepiteelin lymfosyyttien prosenttiosuudessa suhteessa kaikkiin suoliston epiteelisoluihin

Prosenttimuutos perustasosta poikkeavien suolen IEL-arvojen prosenttiosuudessa suolen epiteelisoluihin nähden (immunologinen vaste 2) on yhdistetty päätepiste, joka lasketaan kertomalla poikkeavien IEL-arvojen prosenttiosuus suhteessa kokonais-IEL:iin (virtaussytometriaa kohti) kokonais-IEL:n prosenttiosuudella suoliston funktiona. epiteelisoluja immunohistokemialla arvioituna.

Prosenttimuutos lähtötasosta Villous-korkeudessa salauksen syvyyteen (VH:CD)

Villit ovat ohutsuolen reunustavia ja ravintoaineiden imeytymistä edistäviä pieniä sormen muotoisia ulokkeita, joita usein lyhennetään keliakiapotilailla. Kryptit ovat villien välisiä uria, jotka ovat usein pitkulaisia ​​keliakiapotilailla. Vähentynyt VH:CD-suhde viittaa sairauden pahenemiseen ja VH:CD-suhteen kasvu osoittaa suoliston limakalvon histologian (histologisen vasteen) paranemista.

Ohutsuolen biopsiat suoritettiin lähtötilanteessa ja viikolla 12; sokeutunut keskuspatologi teki histologiset arvioinnit.

Niiden osallistujien prosenttiosuus, joiden Marsh-pisteet ovat parantuneet viikolla 12

Marsh-luokitusjärjestelmä kuvaa ohutsuolen vaurion vaiheet mikroskoopilla nähtynä mahdollisilla arvoilla 0, 1, 2, 3a, 3b tai 3c. Pistemäärä 0 (paras pistemäärä) osoittaa, että suolen limakalvo on normaali ja keliakia erittäin epätodennäköinen, pistemäärä 3 c (huonoin pistemäärä) osoittaa lisääntynyttä intraepiteliaalista lymfosyyttiä, lisääntynyttä kryptan liikakasvua ja täydellistä villiatrofiaa.

Parannus määritellään alhaisemmaksi arvosanaksi Marsh-pistemääräasteikolla verrattuna lähtötasoon.

Prosenttimuutos lähtötasosta epiteelinsisäisten lymfosyyttien kokonaismäärässä viikolla 12

Ohutsuolen biopsiat suoritettiin lähtötilanteessa ja viikolla 12; sokeutunut keskuspatologi teki histologiset arvioinnit. IEL:n kokonaismäärä on IEL:ien tiheys vs. suolen epiteelisoluja immunohistokemiallisesti mitattuna.

Viikoittaisten suolen liikkeiden määrä lähtötilanteessa ja viikolla 12

Osallistujia pyydettiin kirjaamaan jokainen suolen liike tutkimuksen aikana käyttämällä sähköistä päiväkirjaa. Jos osallistuja ei kokenut suolen liikkeitä jonakin päivänä, osallistujan oli kirjattava se päiväkirjaan.

Niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla oli ripuli lähtötilanteessa ja viikolla 12

Bristol Stool Form Scale (BSFS) on kuvallinen apuväline, joka auttaa osallistujia tunnistamaan suoliston liikkeidensä muodon ja johdonmukaisuuden. Osallistujia pyydettiin täyttämään tämä lomake päivittäin käyttämällä sähköistä päiväkirjaa jokaisen suoliston liikkeen yhteydessä. BSFS luokittelee suolen liikkeet seitsemään tyyppiin tyypistä 1 (erilliset kovat kyhmyt, kuten pähkinät; vaikea läpäistä) tyyppiin 7 (vetinen, ei kiinteitä paloja, täysin nestemäinen).

Ripulille määritettiin vähintään yksi BSFS-pistemäärä >= 6 tietylle viikolle.

Muutos lähtötasosta viikoittaisessa maha-suolikanavan oireiden arviointiasteikossa (GSRS) -pisteissä viikolla 12

GSRS on 15 kysymyksestä koostuva 7-asteikkoinen kyselylomake, jolla arvioidaan maha-suolikanavan oireyhtymien 5 ulottuvuutta: ripuli, ruoansulatushäiriöt, ummetus, vatsakipu ja refluksi. Kysymykset pisteytetään välillä 1 (ei lainkaan epämukavuutta) ja 7 (erittäin vakava epämukavuus).

GSRS:n kokonaispistemäärä lasketaan kaikkien 15 kysymyksen pisteiden summana, ja se vaihtelee 15:stä (ei lainkaan epämukavuutta) 105:een (erittäin vakava epämukavuus gastrointestinaalisten oireyhtymien kaikissa 5 ulottuvuudessa).

Koko keliakian GSRS (CeD-GSRS) -pistemäärän muutos lähtötasosta viikolla 12

CeD-GSRS-pisteet johdetaan GSRS-kyselyn 10 kysymyksen alajoukosta (kysymykset 1, 4-9, 11, 12 ja 14), jotka kukin arvioidaan asteikolla 1 (ei lainkaan epämukavuutta) - 7 ( erittäin vakava epämukavuus).

CeD-GSRS:n kokonaispistemäärä vaihtelee 10:stä (ei lainkaan epämukavuutta) 70:een (erittäin vakava epämukavuus kaikissa keliakiaoireyhtymissä).