Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von AMG 714 bei erwachsenen Patienten mit refraktärer Zöliakie Typ II

Experimental: AMG 714

Den Teilnehmern wurden 8 mg/kg AMG 714 als intravenöse Infusion an Tag 0, Tag 7 und danach alle 2 Wochen bis Woche 10 verabreicht.

Biologisch: AMG 714

Verabreicht über eine 120-minütige IV-Infusion für insgesamt 7 Mal über 10 Wochen.

Placebo-Komparator: Placebo

Den Teilnehmern wurde Placebo per intravenöser Infusion an Tag 0, Tag 7 und danach alle 2 Wochen bis Woche 10 verabreicht.

Biologisch: Placebo

Verabreicht über eine 120-minütige IV-Infusion für insgesamt 7 Mal über 10 Wochen.

Prozentuale Veränderung des Prozentsatzes abweichender intraepithelialer Darmlymphozyten gegenüber dem Ausgangswert in Bezug auf alle intraepithelialen Lymphozyten

Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Veränderung des Prozentsatzes abweichender intestinaler intraepithelialer Lymphozyten (IELs) gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu den Gesamt-IELs, wie durch Durchflusszytometrie bestimmt (Immunologische Reaktion 1).

Intraepitheliale Lymphozyten (IELS) sind weiße Blutkörperchen, die zwischen Epithelzellen des Dünn- und Dickdarms eingestreut sind, wo sie die Funktion haben, die Integrität der Schleimhautbarriere zu bewahren, indem sie das Epithel vor Pathogenen oder immuninduzierten Pathologien schützen. Bei der refraktären Zöliakie Typ 2 machen aberrante intraepitheliale Lymphozyten 20 % oder mehr der gesamten intraepithelialen Lymphozyten aus. Aberrante IELs wurden durch Durchflusszytometrie als Surface Cluster of Differentiation (CD)3-negative, intrazelluläre CD3-positive IELs (sCD3-, icCD3+) definiert.

Prozentuale Veränderung des Prozentsatzes abweichender intestinaler intraepithelialer Lymphozyten gegenüber dem Ausgangswert in Bezug auf alle intestinalen Epithelzellen

Die prozentuale Veränderung des Prozentsatzes abweichender intestinaler IELs im Vergleich zu intestinalen Epithelzellen (immunologische Reaktion 2) gegenüber dem Ausgangswert ist ein zusammengesetzter Endpunkt, der durch Multiplizieren des Prozentsatzes abweichender IEL gegenüber den gesamten IELs (per Durchflusszytometrie) mit dem Prozentsatz des gesamten IEL gegenüber intestinalen Zellen berechnet wird Epithelzellen, wie durch Immunhistochemie beurteilt.

Prozentuale Änderung von der Grundlinie im Verhältnis von Zottenhöhe zu Kryptentiefe (VH:CD).

Villi sind die kleinen fingerartigen Vorsprünge, die den Dünndarm auskleiden und die Nährstoffaufnahme fördern und bei Patienten mit Zöliakie oft verkürzt sind. Krypten sind Rillen zwischen den Zotten, die bei Patienten mit Zöliakie oft verlängert sind. Ein verringertes VH:CD-Verhältnis weist auf eine Verschlechterung der Erkrankung hin, und ein Anstieg des VH:CD-Verhältnisses weist auf eine Verbesserung der Histologie der Darmschleimhaut hin (Histologisches Ansprechen).

Dünndarmbiopsien wurden zu Studienbeginn und in Woche 12 durchgeführt; histologische Beurteilungen wurden von einem verblindeten zentralen Pathologen durchgeführt.

Prozentsatz der Teilnehmer mit Verbesserung des Marsh-Scores in Woche 12

Das Marsh-Klassifikationssystem beschreibt die Schädigungsstadien im Dünndarm, wie sie unter dem Mikroskop zu sehen sind, mit möglichen Werten von 0, 1, 2, 3a, 3b oder 3c. Eine Punktzahl von 0 (beste Punktzahl) zeigt an, dass die Darmschleimhaut normal und eine Zöliakie höchst unwahrscheinlich ist, eine Punktzahl von 3c (schlechteste Punktzahl) zeigt erhöhte intraepitheliale Lymphozyten, erhöhte Kryptenhyperplasie und vollständige Atrophie der Zotten an.

Eine Verbesserung ist definiert als eine niedrigere Note auf der Marsh-Score-Skala im Vergleich zum Ausgangswert.

Prozentuale Veränderung der Gesamtzahl der intraepithelialen Lymphozyten gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Dünndarmbiopsien wurden zu Studienbeginn und in Woche 12 durchgeführt; histologische Beurteilungen wurden von einem verblindeten zentralen Pathologen durchgeführt. Die IEL-Gesamtzahl ist die Dichte von IELs gegenüber intestinalen Epithelzellen, gemessen durch Immunhistochemie.

Anzahl der wöchentlichen Stuhlgänge zu Studienbeginn und in Woche 12

Die Teilnehmer wurden gebeten, jeden Stuhlgang während der Studie in einem elektronischen Tagebuch aufzuzeichnen. Wenn der Teilnehmer an einem bestimmten Tag keinen Stuhlgang hatte, musste der Teilnehmer dies im Tagebuch dokumentieren.

Prozentsatz der Teilnehmer mit Durchfall zu Studienbeginn und in Woche 12

Die Bristol Stool Form Scale (BSFS) ist eine bildliche Hilfe, die den Teilnehmern hilft, die Form und Konsistenz ihres Stuhlgangs zu erkennen. Die Teilnehmer wurden gebeten, dieses Formular täglich mit einem elektronischen Tagebuch zum Zeitpunkt jedes Stuhlgangs auszufüllen. Die BSFS kategorisiert Stuhlgang in 7 Typen, von Typ 1 (getrennte harte Klumpen, wie Nüsse; schwer zu passieren) bis Typ 7 (wässrig, keine festen Stücke, vollständig flüssig).

Durchfall wurde mit mindestens einem BSFS-Score >= 6 für die gegebene Woche definiert.

Veränderung des Total Weekly Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS)-Scores gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Der GSRS ist ein 7-stufiger Fragebogen mit 15 Fragen, der zur Beurteilung von 5 Dimensionen gastrointestinaler Syndrome verwendet wird: Durchfall, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Bauchschmerzen und Reflux. Die Fragen werden zwischen 1 (überhaupt keine Beschwerden) und 7 (sehr starke Beschwerden) bewertet.

Der GSRS-Gesamtwert errechnet sich aus der Summe der Werte aller 15 Fragen und reicht von 15 (überhaupt keine Beschwerden) bis 105 (sehr starke Beschwerden in allen 5 Dimensionen gastrointestinaler Syndrome).

Änderung des Gesamt-GSRS-Scores für Zöliakie (CeD-GSRS) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Der CeD-GSRS-Score wird aus einer Teilmenge von 10 Fragen aus dem GSRS-Fragebogen (Fragen 1, 4-9, 11, 12 und 14) abgeleitet, die jeweils auf einer Skala von 1 (überhaupt keine Beschwerden) bis 7 ( sehr starke Beschwerden).

Der CeD-GSRS-Gesamtwert reicht von 10 (überhaupt keine Beschwerden) bis 70 (sehr starke Beschwerden bei allen Zöliakie-Syndromen).