Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti AMG 714 u dospělých pacientů s refrakterní celiakií typu II

Experimentální: AMG 714

Účastníkům bylo podáváno 8 mg/kg AMG 714 prostřednictvím intravenózní infuze v den 0, den 7 a poté každé 2 týdny až do týdne 10.

Biologický: AMG 714

Podává se prostřednictvím 120minutové IV infuze celkem 7krát během 10 týdnů.

Komparátor placeba: Placebo

Účastníkům bylo podáváno placebo intravenózní infuzí v den 0, den 7 a poté každé 2 týdny až do týdne 10.

Biologický: Placebo

Podává se prostřednictvím 120minutové IV infuze celkem 7krát během 10 týdnů.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v procentu aberantních střevních intraepiteliálních lymfocytů s ohledem na všechny intraepiteliální lymfocyty

Primárním cílovým parametrem v této studii byla změna výchozí hodnoty v procentu aberantních střevních intraepiteliálních lymfocytů (IEL) s ohledem na celkové IEL, jak bylo hodnoceno průtokovou cytometrií (imunologická odpověď 1).

Intraepiteliální lymfocyty (IELS) jsou bílé krvinky rozptýlené mezi epiteliálními buňkami tenkého a tlustého střeva, kde fungují tak, že zachovávají integritu slizniční bariéry tím, že chrání epitel proti patogenu nebo imunitou indukované patologii. U refrakterní celiakie typu 2 tvoří aberantní intraepiteliální lymfocyty 20 % nebo více z celkových intraepiteliálních lymfocytů. Aberantní IEL byly definovány průtokovou cytometrií jako povrchový shluk diferenciačních (CD)3-negativních, intracelulárních CD3-pozitivních IEL (sCD3-, icCD3+).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v procentu aberantních střevních intraepiteliálních lymfocytech s ohledem na všechny střevní epiteliální buňky

Procentuální změna od výchozí hodnoty v procentu aberantních intestinálních IEL s ohledem na střevní epiteliální buňky (imunologická odezva 2) je složený cílový bod vypočítaný vynásobením procenta aberantních IEL oproti celkovým IEL (na průtokovou cytometrii) procentem celkové IEL versus střevní epiteliálních buněk, jak bylo hodnoceno imunohistochemicky.

Procentuální změna poměru výšky klků k hloubce krypty (VH:CD) od základní linie

Klky jsou výběžky ve tvaru malých prstů, které lemují tenké střevo a podporují vstřebávání živin a jsou často zkráceny u pacientů s celiakií. Krypty jsou drážky mezi klky, které jsou u pacientů s celiakií často protáhlé. Snížený poměr VH:CD ukazuje na zhoršení onemocnění a zvýšení poměru VH:CD ukazuje na zlepšení histologie střevní sliznice (Histologická odpověď).

Biopsie tenkého střeva byly provedeny na začátku a ve 12. týdnu; histologické vyšetření prováděl zaslepený centrální patolog.

Procento účastníků se zlepšením skóre Marsh ve 12. týdnu

Marshův klasifikační systém popisuje stadia poškození v tenkém střevě pozorovaná pod mikroskopem s možnými hodnotami 0, 1, 2, 3a, 3b nebo 3c. Skóre 0 (nejlepší skóre) znamená, že střevní výstelka je normální a celiakie vysoce nepravděpodobná, skóre 3c (nejhorší skóre) znamená zvýšené intraepiteliální lymfocyty, zvýšenou hyperplazii krypt a úplnou atrofii klků.

Zlepšení je definováno jako nižší stupeň na stupnici skóre Marsh ve srovnání s výchozí hodnotou.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v celkovém počtu intraepiteliálních lymfocytů ve 12. týdnu

Biopsie tenkého střeva byly provedeny na začátku a ve 12. týdnu; histologické vyšetření prováděl zaslepený centrální patolog. Celkový počet IEL je hustota IEL proti buňkám střevního epitelu měřená imunohistochemicky.

Počet týdenních pohybů střev na začátku a v týdnu 12

Účastníci byli požádáni, aby zaznamenávali každý pohyb střev během studie pomocí elektronického deníku. Pokud účastník v daný den nezaznamenal žádné pohyby střev, byl účastník povinen tuto skutečnost zaznamenat do deníku.

Procento účastníků s průjmem na začátku a v týdnu 12

Bristol Stool Form Scale (BSFS) je obrázková pomůcka, která účastníkům pomůže identifikovat tvar a konzistenci jejich stolice. Účastníci byli požádáni, aby vyplnili tento formulář denně pomocí elektronického deníku v době každé stolice. BSFS kategorizuje pohyby střev do 7 typů, od typu 1 (oddělené tvrdé hrudky, jako ořechy; obtížně průchodné) po typ 7 (vodnaté, žádné pevné částice, zcela tekuté).

Průjem byl definován alespoň jedním skóre BSFS >= 6 pro daný týden.

Změna od výchozí hodnoty v celkovém týdenním skóre hodnotící stupnice gastrointestinálních příznaků (GSRS) ve 12. týdnu

GSRS je dotazník o 15 otázkách a 7 škálách používaný k posouzení 5 dimenzí gastrointestinálních syndromů: průjem, poruchy trávení, zácpa, bolesti břicha a reflux. Otázky jsou hodnoceny mezi 1 (vůbec žádné nepohodlí) a 7 (velmi silné nepohodlí).

Celkové skóre GSRS se vypočítá jako součet skóre všech 15 otázek a pohybuje se od 15 (vůbec žádné nepohodlí) do 105 (velmi těžké nepohodlí ve všech 5 dimenzích gastrointestinálních syndromů).

Změna od výchozí hodnoty v celkovém skóre celiakie GSRS (CeD-GSRS) v týdnu 12

CeD-GSRS skóre je odvozeno z podmnožiny 10 otázek z dotazníku GSRS (otázky 1, 4-9, 11, 12 a 14), z nichž každá je hodnocena na stupnici od 1 (vůbec žádné nepohodlí) do 7 ( velmi těžké nepohodlí).

Celkové skóre CeD-GSRS se pohybuje od 10 (vůbec žádné nepohodlí) do 70 (velmi těžké nepohodlí u všech celiakálních syndromů).