Onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van AMG 714 bij volwassen patiënten met refractaire coeliakie type II

Experimenteel: AMG 714

De deelnemers kregen 8 mg/kg AMG 714 toegediend via intraveneuze infusie op dag 0, dag 7 en daarna elke 2 weken tot en met week 10.

Biologisch: AMG 714

Toegediend via een intraveneus infuus van 120 minuten gedurende in totaal 7 keer gedurende 10 weken.

Placebo-vergelijker: Placebo

De deelnemers kregen een placebo toegediend via een intraveneus infuus op dag 0, dag 7 en daarna elke 2 weken tot en met week 10.

Biologisch: Placebo

Toegediend via een intraveneus infuus van 120 minuten gedurende in totaal 7 keer gedurende 10 weken.

Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het percentage afwijkende intestinale intra-epitheliale lymfocyten ten opzichte van alle intra-epitheliale lymfocyten

Het primaire eindpunt in deze studie was de verandering ten opzichte van de basislijn in het percentage afwijkende intestinale intra-epitheliale lymfocyten (IEL's) ten opzichte van het totale IEL's, zoals beoordeeld door middel van flowcytometrie (Immunologische respons 1).

Intra-epitheliale lymfocyten (IELS) zijn witte bloedcellen verspreid tussen epitheelcellen van de dunne en dikke darm waar ze functioneren om de integriteit van de mucosale barrière te behouden door het epitheel te beschermen tegen ziekteverwekkers of immuungeïnduceerde pathologie. Bij refractaire coeliakie type 2 vormen afwijkende intra-epitheliale lymfocyten 20% of meer van de totale intra-epitheliale lymfocyten. Afwijkende IEL's werden door flowcytometrie gedefinieerd als oppervlaktecluster van differentiatie (CD)3-negatieve, intracellulaire CD3-positieve IEL's (sCD3-, icCD3+).

Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het percentage afwijkende intestinale intra-epitheliale lymfocyten met betrekking tot alle darmepitheelcellen

Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het percentage afwijkende intestinale IEL's met betrekking tot intestinale epitheelcellen (Immunologische respons 2) is een samengesteld eindpunt dat wordt berekend door het percentage afwijkende IEL versus totale IEL's (per flowcytometrie) te vermenigvuldigen met het percentage totale IEL versus intestinale epitheelcellen zoals beoordeeld door immunohistochemie.

Percentage verandering van basislijn in Villoushoogte tot cryptediepte (VH: CD) verhouding

Villi zijn de kleine vingerachtige uitsteeksels die de dunne darm bekleden en de opname van voedingsstoffen bevorderen en die vaak worden ingekort bij patiënten met coeliakie. Crypten zijn groeven tussen de villi die vaak langwerpig zijn bij patiënten met coeliakie. Een verlaagde VH:CD-ratio duidt op een verslechtering van de ziekte en een toename van de VH:CD-ratio duidt op een verbetering van de histologie van de darmmucosa (histologische respons).

Biopsieën van de dunne darm werden uitgevoerd bij baseline en in week 12; histologische beoordelingen werden uitgevoerd door een geblindeerde centrale patholoog.

Percentage deelnemers met verbetering in Marsh-score in week 12

Het Marsh-classificatiesysteem beschrijft de stadia van schade in de dunne darm zoals gezien onder een microscoop, met mogelijke waarden van 0, 1, 2, 3a, 3b of 3c. Een score van 0 (beste score) geeft aan dat de darmwand normaal is en coeliakie hoogst onwaarschijnlijk, een score van 3c (slechtste score) duidt op verhoogde intra-epitheliale lymfocyten, verhoogde cryptehyperplasie en volledige villi-atrofie.

Verbetering wordt gedefinieerd als een lager cijfer op de Marsh-scoreschaal in vergelijking met de basislijn.

Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het totale aantal intra-epitheliale lymfocyten in week 12

Biopsieën van de dunne darm werden uitgevoerd bij baseline en in week 12; histologische beoordelingen werden uitgevoerd door een geblindeerde centrale patholoog. Het totale aantal IEL's is de dichtheid van IEL's versus darmepitheelcellen gemeten door immunohistochemie.

Aantal wekelijkse stoelgangen bij baseline en week 12

Deelnemers werd gevraagd om elke stoelgang tijdens het onderzoek te registreren met behulp van een elektronisch dagboek. Als de deelnemer op een bepaalde dag geen stoelgang had, moest de deelnemer dit in het dagboek noteren.

Percentage deelnemers met diarree bij baseline en week 12

De Bristol Stool Form Scale (BSFS) is een geïllustreerd hulpmiddel om deelnemers te helpen de vorm en consistentie van hun stoelgang te identificeren. Deelnemers werd gevraagd dit formulier dagelijks in te vullen met behulp van een elektronisch dagboek op het moment van elke stoelgang. De BSFS categoriseert stoelgang in 7 typen, van Type 1 (afzonderlijke harde klonten, zoals noten; moeilijk te passeren) tot Type 7 (waterig, geen vaste stukjes, volledig vloeibaar).

Diarree werd gedefinieerd als ten minste één BSFS-score >= 6 voor de gegeven week.

Verandering ten opzichte van baseline in totale wekelijkse Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS)-score in week 12

De GSRS is een vragenlijst met 15 vragen en 7 schalen die wordt gebruikt om 5 dimensies van gastro-intestinale syndromen te beoordelen: diarree, indigestie, constipatie, buikpijn en reflux. Vragen worden gescoord tussen 1 (helemaal geen ongemak) en 7 (zeer ernstig ongemak).

De totale GSRS-score wordt berekend als de som van de scores van alle 15 vragen en varieert van 15 (helemaal geen ongemak) tot 105 (zeer ernstig ongemak in alle 5 de dimensies van gastro-intestinale syndromen).

Verandering ten opzichte van baseline in GSRS-score voor totale coeliakie (CeD-GSRS) in week 12

De CeD-GSRS-score is afgeleid van een subset van 10 vragen uit de GSRS-vragenlijst (vragen 1, 4-9, 11, 12 en 14), die elk worden beoordeeld op een schaal van 1 (helemaal geen ongemak) tot 7 ( zeer ernstig ongemak).

De totale CeD-GSRS-score varieert van 10 (helemaal geen ongemak) tot 70 (zeer ernstig ongemak bij alle coeliakiesyndromen).