Studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til AMG 714 hos voksne pasienter med type II refraktær cøliaki

Eksperimentell: AMG 714

Deltakerne ble administrert 8 mg/kg AMG 714 via intravenøs infusjon på dag 0, dag 7 og hver 2. uke deretter gjennom uke 10.

Biologisk: AMG 714

Administrert via en 120-minutters IV-infusjon i totalt 7 ganger over 10 uker.

Placebo komparator: Placebo

Deltakerne ble administrert placebo via intravenøs infusjon på dag 0, dag 7 og hver 2. uke deretter gjennom uke 10.

Biologisk: Placebo

Administrert via en 120-minutters IV-infusjon i totalt 7 ganger over 10 uker.

Prosentvis endring fra baseline i prosentandelen av avvikende intestinale intraepiteliale lymfocytter med hensyn til alle intraepiteliale lymfocytter

Det primære endepunktet i denne studien var endringen fra baseline i prosentandelen av avvikende intestinale intraepiteliale lymfocytter (IELs) i forhold til totale IELs, vurdert ved flowcytometri (immunologisk respons 1).

Intraepiteliale lymfocytter (IELS) er hvite blodceller spredt mellom epitelceller i tynntarmen og tykktarmen hvor de fungerer for å bevare integriteten til slimhinnebarrieren ved å beskytte epitelet mot patogen eller immunindusert patologi. Ved refraktær cøliaki type 2 utgjør avvikende intraepiteliale lymfocytter 20 % eller mer av totale intraepiteliale lymfocytter. Avvikende IEL-er ble definert ved flowcytometri som overflateklynge av differensiering (CD)3-negative, intracellulære CD3-positive IEL-er (sCD3-, icCD3+).

Prosentvis endring fra baseline i prosentandelen av avvikende intestinale intraepiteliale lymfocytter med hensyn til alle intestinale epitelceller

Prosentvis endring fra baseline i prosentandelen av avvikende intestinale IELer med hensyn til intestinale epitelceller (immunologisk respons 2) er et sammensatt endepunkt beregnet ved å multiplisere prosenten av avvikende IEL versus total IEL (per flowcytometri) med prosenten av total IEL versus intestinal epitelceller vurdert ved immunhistokjemi.

Prosentvis endring fra grunnlinje i villous høyde til krypteringsdybde (VH:CD)-forhold

Villi er de små fingerlignende fremspringene som kanter tynntarmen og fremmer næringsopptak og er ofte forkortet hos pasienter med cøliaki. Krypter er riller mellom villi som ofte er forlengede hos pasienter med cøliaki. Et redusert VH:CD-forhold indikerer forverring av sykdom og økning i VH:CD-forhold indikerer en forbedring i histologien til tarmslimhinnen (Histologisk respons).

Tynntarmsbiopsier ble utført ved baseline og uke 12; histologiske vurderinger ble utført av en blindet sentral patolog.

Prosentandel av deltakere med forbedring i Marsh-poengsum ved uke 12

Marsh-klassifiseringssystemet beskriver stadiene av skade i tynntarmen sett under et mikroskop, med mulige verdier på 0, 1, 2, 3a, 3b eller 3c. En skår på 0 (beste skår) indikerer at tarmslimhinnen er normal og cøliaki svært usannsynlig, en skår på 3c (dårlig skår) indikerer økte intraepiteliale lymfocytter, økt krypthyperplasi og fullstendig villi-atrofi.

Forbedring er definert som en lavere karakter på Marsh-poengskalaen sammenlignet med baseline.

Prosentvis endring fra baseline i totalt antall intraepiteliale lymfocytter ved uke 12

Tynntarmsbiopsier ble utført ved baseline og uke 12; histologiske vurderinger ble utført av en blindet sentral patolog. Den totale IEL-tellingen er tettheten av IELs vs intestinale epitelceller målt ved immunhistokjemi.

Antall ukentlige tarmbevegelser ved baseline og uke 12

Deltakerne ble bedt om å registrere hver avføring under studien ved hjelp av en elektronisk dagbok. Dersom deltakeren ikke opplevde avføring på en gitt dag, ble deltakeren pålagt å dokumentere dette i dagboken.

Prosentandel av deltakere med diaré ved baseline og uke 12

Bristol Stool Form Scale (BSFS) er et billedlig hjelpemiddel for å hjelpe deltakerne med å identifisere formen og konsistensen på avføringen deres. Deltakerne ble bedt om å fylle ut dette skjemaet daglig ved å bruke en elektronisk dagbok på tidspunktet for hver avføring. BSFS kategoriserer avføring i 7 typer, fra Type 1 (separate harde klumper, som nøtter; vanskelig å passere) til Type 7 (vannaktig, ingen faste biter, helt flytende).

Diaré ble definert som minst én BSFS-score >= 6 for den gitte uken.

Endring fra baseline i total ukentlig Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS)-score ved uke 12

GSRS er et 7-skala spørreskjema med 15 spørsmål som brukes til å vurdere 5 dimensjoner av gastrointestinale syndromer: diaré, fordøyelsesbesvær, forstoppelse, magesmerter og refluks. Spørsmål scores mellom 1 (ingen ubehag i det hele tatt) og 7 (svært alvorlig ubehag).

Den totale GSRS-skåren beregnes som summen av poengsummen for alle 15 spørsmålene, og varierer fra 15 (ingen ubehag i det hele tatt) til 105 (svært alvorlig ubehag i alle 5 dimensjonene av gastrointestinale syndromer).

Endring fra baseline i total cøliaki GSRS (CeD-GSRS)-score ved uke 12

CeD-GSRS-poengsummen er utledet fra en undergruppe på 10 spørsmål fra GSRS-spørreskjemaet (spørsmål 1, 4-9, 11, 12 og 14), som hver vurderes på en skala fra 1 (ingen ubehag i det hele tatt) til 7 ( svært alvorlig ubehag).

Den totale CeD-GSRS-skåren varierer fra 10 (ingen ubehag i det hele tatt) til 70 (svært alvorlig ubehag ved alle cøliakisyndromer).