Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'AMG 714 in pazienti adulti con malattia celiaca refrattaria di tipo II

Sperimentale: AMG 714

Ai partecipanti sono stati somministrati 8 mg/kg di AMG 714 tramite infusione endovenosa il giorno 0, il giorno 7 e successivamente ogni 2 settimane fino alla settimana 10.

Biologico: AMG 714

Somministrato tramite infusione endovenosa di 120 minuti per un totale di 7 volte nell'arco di 10 settimane.

Comparatore placebo: Placebo

Ai partecipanti è stato somministrato placebo tramite infusione endovenosa il giorno 0, il giorno 7 e successivamente ogni 2 settimane fino alla settimana 10.

Biologico: Placebo

Somministrato tramite infusione endovenosa di 120 minuti per un totale di 7 volte nell'arco di 10 settimane.

Variazione percentuale rispetto al basale nella percentuale di linfociti intraepiteliali intestinali aberranti rispetto a tutti i linfociti intraepiteliali

L'endpoint primario in questo studio era il cambiamento rispetto al basale nella percentuale di linfociti intraepiteliali intestinali aberranti (IEL) rispetto agli IEL totali, come valutato mediante citometria a flusso (Risposta immunologica 1).

I linfociti intraepiteliali (IELS) sono globuli bianchi intervallati tra le cellule epiteliali dell'intestino tenue e crasso dove funzionano per preservare l'integrità della barriera mucosa proteggendo l'epitelio da patogeni o patologie immuno-indotte. Nella malattia celiaca refrattaria di tipo 2, i linfociti intraepiteliali aberranti costituiscono il 20% o più dei linfociti intraepiteliali totali. Gli IEL aberranti sono stati definiti mediante citometria a flusso come cluster di superficie di differenziazione (CD) 3-negativi, IEL CD3-positivi intracellulari (sCD3-, icCD3 +).

Variazione percentuale rispetto al basale nella percentuale di linfociti intraepiteliali intestinali aberranti rispetto a tutte le cellule epiteliali intestinali

La variazione percentuale rispetto al basale nella percentuale di IEL intestinali aberranti rispetto alle cellule epiteliali intestinali (risposta immunologica 2) è un endpoint composito calcolato moltiplicando la percentuale di IEL aberranti rispetto a IEL totali (per citometria a flusso) per la percentuale di IEL totale rispetto a IEL intestinali cellule epiteliali valutate mediante immunoistochimica.

Variazione percentuale rispetto al basale del rapporto tra altezza dei villi e profondità della cripta (VH:CD).

I villi sono le piccole sporgenze simili a dita che rivestono l'intestino tenue e promuovono l'assorbimento dei nutrienti e sono spesso accorciati nei pazienti con malattia celiaca. Le cripte sono solchi tra i villi che sono spesso allungati nei pazienti con malattia celiaca. Un rapporto VH:CD ridotto indica un peggioramento della malattia e un aumento del rapporto VH:CD indica un miglioramento dell'istologia della mucosa intestinale (risposta istologica).

Le biopsie dell'intestino tenue sono state eseguite al basale e alla settimana 12; le valutazioni istologiche sono state eseguite da un patologo centrale in cieco.

Percentuale di partecipanti con miglioramento del punteggio Marsh alla settimana 12

Il sistema di classificazione di Marsh descrive gli stadi del danno nell'intestino tenue visti al microscopio, con possibili valori di 0, 1, 2, 3a, 3b o 3c. Un punteggio di 0 (punteggio migliore) indica che il rivestimento intestinale è normale e la malattia celiaca altamente improbabile, un punteggio di 3c (punteggio peggiore) indica un aumento dei linfociti intraepiteliali, un aumento dell'iperplasia delle cripte e una completa atrofia dei villi.

Il miglioramento è definito come un grado inferiore sulla scala del punteggio Marsh rispetto al basale.

Variazione percentuale rispetto al basale nella conta totale dei linfociti intraepiteliali alla settimana 12

Le biopsie dell'intestino tenue sono state eseguite al basale e alla settimana 12; le valutazioni istologiche sono state eseguite da un patologo centrale in cieco. Il conteggio IEL totale è la densità di IEL rispetto alle cellule epiteliali intestinali misurate mediante immunoistochimica.

Numero di movimenti intestinali settimanali al basale e alla settimana 12

Ai partecipanti è stato chiesto di registrare ogni movimento intestinale durante lo studio utilizzando un diario elettronico. Se nessun movimento intestinale è stato sperimentato dal partecipante in un dato giorno, al partecipante è stato richiesto di documentarlo nel diario.

Percentuale di partecipanti con diarrea al basale e alla settimana 12

La Bristol Stool Form Scale (BSFS) è un aiuto pittorico per aiutare i partecipanti a identificare la forma e la consistenza dei loro movimenti intestinali. Ai partecipanti è stato chiesto di completare questo modulo ogni giorno utilizzando un diario elettronico al momento di ogni movimento intestinale. Il BSFS classifica i movimenti intestinali in 7 tipi, dal Tipo 1 (grumi duri separati, come noci; difficili da superare) al Tipo 7 (acquoso, senza pezzi solidi, interamente liquido).

La diarrea è stata definita con almeno un punteggio BSFS >= 6 per la data settimana.

Variazione rispetto al basale nel punteggio totale settimanale della scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali (GSRS) alla settimana 12

Il GSRS è un questionario di 15 domande su 7 scale utilizzato per valutare 5 dimensioni delle sindromi gastrointestinali: diarrea, indigestione, costipazione, dolore addominale e reflusso. Alle domande viene assegnato un punteggio compreso tra 1 (nessun disagio) e 7 (molto grave disagio).

Il punteggio totale GSRS è calcolato come somma dei punteggi di tutte le 15 domande e varia da 15 (nessun disagio) a 105 (molto grave disagio in tutte e 5 le dimensioni delle sindromi gastrointestinali).

Variazione rispetto al basale del punteggio GSRS totale per la malattia celiaca (CeD-GSRS) alla settimana 12

Il punteggio CeD-GSRS deriva da un sottoinsieme di 10 domande del questionario GSRS (domande 1, 4-9, 11, 12 e 14), ciascuna valutata su una scala da 1 (nessun disagio) a 7 ( disagio molto grave).

Il punteggio totale CeD-GSRS varia da 10 (nessun disagio) a 70 (disagio molto grave in tutte le sindromi celiache).