Undersøgelse til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​AMG 714 hos voksne patienter med type II refraktær cøliaki

Eksperimentel: AMG 714

Deltagerne fik 8 mg/kg AMG 714 via intravenøs infusion på dag 0, dag 7 og hver 2. uge derefter gennem uge 10.

Biologisk: AMG 714

Administreret via en 120-minutters IV-infusion i i alt 7 gange over 10 uger.

Placebo komparator: Placebo

Deltagerne fik placebo via intravenøs infusion på dag 0, dag 7 og hver 2. uge derefter gennem uge 10.

Biologisk: Placebo

Administreret via en 120-minutters IV-infusion i i alt 7 gange over 10 uger.

Procentvis ændring fra baseline i procentdelen af ​​afvigende intestinale intraepiteliale lymfocytter med hensyn til alle intraepiteliale lymfocytter

Det primære endepunkt i denne undersøgelse var ændringen fra baseline i procentdelen af ​​afvigende intestinale intraepiteliale lymfocytter (IEL'er) i forhold til totale IEL'er, som vurderet ved flowcytometri (immunologisk respons 1).

Intraepiteliale lymfocytter (IELS) er hvide blodlegemer spredt mellem epitelceller i tyndtarmen og tyktarmen, hvor de fungerer til at bevare integriteten af ​​slimhindebarrieren ved at beskytte epitelet mod patogen eller immun-induceret patologi. Ved refraktær cøliaki type 2 udgør afvigende intraepiteliale lymfocytter 20 % eller mere af de totale intraepiteliale lymfocytter. Afvigende IEL'er blev defineret ved flowcytometri som overfladeklynge af differentiering (CD)3-negative, intracellulære CD3-positive IEL'er (sCD3-, icCD3+).

Procentvis ændring fra baseline i procentdelen af ​​afvigende intestinale intraepitheliale lymfocytter med hensyn til alle intestinale epitelceller

Procent ændring fra baseline i procentdelen af ​​afvigende tarm-IEL'er med hensyn til intestinale epitelceller (immunologisk respons 2) er et sammensat endepunkt beregnet ved at multiplicere procentdelen af ​​afvigende IEL versus totale IEL'er (pr. flowcytometri) med procenten af ​​total IEL versus intestinal epitelceller vurderet ved immunhistokemi.

Procentvis ændring fra basislinje i villous højde til krypteringsdybde (VH:CD) forhold

Villi er de små fingerlignende fremspring, der beklæder tyndtarmen og fremmer optagelsen af ​​næringsstoffer og er ofte forkortet hos patienter med cøliaki. Krypter er riller mellem villi, der ofte er aflange hos patienter med cøliaki. Et nedsat VH:CD-forhold indikerer en forværring af sygdom, og stigninger i VH:CD-forholdet indikerer en forbedring af histologien af ​​tarmslimhinden (Histologisk respons).

Tyndtarmsbiopsier blev udført ved baseline og uge 12; histologiske vurderinger blev udført af en blindet central patolog.

Procentdel af deltagere med forbedring i Marsh-score i uge 12

Marsh-klassifikationssystemet beskriver stadierne af skade i tyndtarmen set under et mikroskop med mulige værdier på 0, 1, 2, 3a, 3b eller 3c. En score på 0 (bedste score) indikerer, at tarmslimhinden er normal og cøliaki højst usandsynlig, en score på 3c (værste score) indikerer øgede intraepiteliale lymfocytter, øget krypthyperplasi og fuldstændig villi-atrofi.

Forbedring er defineret som en lavere karakter på Marsh-scoreskalaen sammenlignet med baseline.

Procent ændring fra baseline i total intraepitelial lymfocyttal i uge 12

Tyndtarmsbiopsier blev udført ved baseline og uge 12; histologiske vurderinger blev udført af en blindet central patolog. Det samlede IEL-antal er tætheden af ​​IEL'er vs. tarmepitelceller målt ved immunhistokemi.

Antal ugentlige tarmbevægelser ved baseline og uge 12

Deltagerne blev bedt om at registrere hver afføring under undersøgelsen ved hjælp af en elektronisk dagbog. Hvis deltageren ikke oplevede afføring på en given dag, skulle deltageren dokumentere dette i dagbogen.

Procentdel af deltagere med diarré ved baseline og uge 12

Bristol Stool Form Scale (BSFS) er en billedlig hjælp til at hjælpe deltagerne med at identificere formen og konsistensen af ​​deres afføring. Deltagerne blev bedt om at udfylde denne formular dagligt ved hjælp af en elektronisk dagbog på tidspunktet for hver afføring. BSFS kategoriserer afføring i 7 typer, fra Type 1 (separate hårde klumper, som nødder; svære at passere) til Type 7 (vandige, ingen faste stykker, helt flydende).

Diarré blev defineret som mindst én BSFS-score >= 6 for den givne uge.

Ændring fra baseline i den samlede ugentlige Gastrointestinale Symptom Rating Scale (GSRS)-score i uge 12

GSRS er et 7-skala spørgeskema med 15 spørgsmål, der bruges til at vurdere 5 dimensioner af gastrointestinale syndromer: diarré, fordøjelsesbesvær, forstoppelse, mavesmerter og refluks. Spørgsmålene er scoret mellem 1 (intet ubehag overhovedet) og 7 (meget alvorligt ubehag).

Den samlede GSRS-score er beregnet som summen af ​​scoren af ​​alle 15 spørgsmål og spænder fra 15 (intet ubehag overhovedet) til 105 (meget alvorligt ubehag i alle 5 dimensioner af gastrointestinale syndromer).

Ændring fra baseline i total cøliaki GSRS (CeD-GSRS)-score i uge 12

CeD-GSRS-scoren er afledt af en undergruppe af 10 spørgsmål fra GSRS-spørgeskemaet (spørgsmål 1, 4-9, 11, 12 og 14), som hver vurderes på en skala fra 1 (ingen ubehag overhovedet) til 7 ( meget alvorligt ubehag).

Den samlede CeD-GSRS-score varierer fra 10 (intet ubehag overhovedet) til 70 (meget alvorligt ubehag ved alle cøliakisyndromer).