Исследование по оценке эффективности и безопасности AMG 714 у взрослых пациентов с рефрактерной глютеновой болезнью II типа

Экспериментальный: АМГ 714

Участникам вводили 8 мг/кг AMG 714 посредством внутривенной инфузии в день 0, день 7 и каждые 2 недели после этого до недели 10.

Биологический: АМГ 714

Вводят через 120-минутную внутривенную инфузию в общей сложности 7 раз в течение 10 недель.

Плацебо Компаратор: Плацебо

Участникам вводили плацебо посредством внутривенной инфузии в день 0, день 7 и каждые 2 недели после этого до недели 10.

Биологический: Плацебо

Вводят через 120-минутную внутривенную инфузию в общей сложности 7 раз в течение 10 недель.

Процентное изменение относительно исходного уровня процентного содержания аберрантных интраэпителиальных лимфоцитов кишечника по отношению ко всем интраэпителиальным лимфоцитам

Первичной конечной точкой в ​​этом исследовании было изменение относительно исходного уровня процентного содержания аберрантных кишечных интраэпителиальных лимфоцитов (IEL) по отношению к общему IEL, оцененному с помощью проточной цитометрии (иммунологический ответ 1).

Интраэпителиальные лимфоциты (IELS) представляют собой лейкоциты, вкрапленные между эпителиальными клетками тонкой и толстой кишки, где они функционируют для сохранения целостности слизистого барьера, защищая эпителий от патогенов или иммунно-индуцированной патологии. При рефрактерной целиакии 2 типа аберрантные интраэпителиальные лимфоциты составляют 20% и более от общего числа интраэпителиальных лимфоцитов. Аберрантные IEL определяли с помощью проточной цитометрии как поверхностный кластер дифференцировки (CD)3-отрицательные, внутриклеточные CD3-положительные IEL (sCD3-, icCD3+).

Процентное изменение относительно исходного уровня процентного содержания аберрантных интраэпителиальных лимфоцитов кишечника по отношению ко всем эпителиальным клеткам кишечника

Процентное изменение процентного соотношения аберрантных IEL кишечника по отношению к эпителиальным клеткам кишечника по сравнению с исходным уровнем (иммунологический ответ 2) представляет собой составную конечную точку, рассчитываемую путем умножения процента аберрантных IEL по сравнению с общим IEL (на проточную цитометрию) на процент общего IEL по сравнению с кишечными эпителиальные клетки по данным иммуногистохимии.

Процентное изменение отношения высоты ворсинок к глубине крипт (VH:CD) по сравнению с исходным уровнем

Ворсинки представляют собой небольшие пальцевидные выступы, выстилающие тонкую кишку и способствующие всасыванию питательных веществ, которые часто укорачиваются у пациентов с глютеновой болезнью. Крипты представляют собой бороздки между ворсинками, которые у больных целиакией часто имеют удлиненную форму. Снижение отношения VH:CD указывает на ухудшение заболевания, а увеличение отношения VH:CD указывает на улучшение гистологии слизистой оболочки кишечника (гистологический ответ).

Биопсия тонкой кишки выполнялась в начале исследования и на 12-й неделе; гистологические оценки были выполнены слепым центральным патологоанатомом.

Процент участников с улучшением оценки Марша на 12-й неделе

Система классификации Марша описывает стадии повреждения тонкой кишки, видимые под микроскопом, с возможными значениями 0, 1, 2, 3а, 3b или 3с. Оценка 0 (наилучшая оценка) указывает на то, что слизистая оболочка кишечника в норме и глютеновая болезнь маловероятна, оценка 3с (наихудшая оценка) указывает на увеличение интраэпителиальных лимфоцитов, усиление гиперплазии крипт и полную атрофию ворсинок.

Улучшение определяется как более низкая оценка по шкале Марша по сравнению с исходным уровнем.

Процентное изменение общего количества интраэпителиальных лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе

Биопсия тонкой кишки выполнялась в начале исследования и на 12-й неделе; гистологические оценки были выполнены слепым центральным патологоанатомом. Общее количество IEL представляет собой плотность IEL по сравнению с эпителиальными клетками кишечника, измеренную с помощью иммуногистохимии.

Количество опорожнений кишечника в неделю на исходном уровне и на 12-й неделе

Участников попросили записывать каждое движение кишечника во время исследования с помощью электронного дневника. Если участник не испытывал дефекации в какой-либо день, участник должен был задокументировать это в дневнике.

Процент участников с диареей на исходном уровне и на 12-й неделе

Бристольская шкала формы стула (BSFS) — это наглядное пособие, помогающее участникам определить форму и консистенцию их испражнений. Участников просили ежедневно заполнять эту форму, используя электронный дневник, во время каждой дефекации. BSFS классифицирует испражнения на 7 типов, от Типа 1 (отдельные твердые комки, похожие на орехи; трудно пройти) до Типа 7 (водянистый, без твердых частиц, полностью жидкий).

Диарея определялась как минимум одним баллом по шкале BSFS >= 6 за данную неделю.

Изменение общего еженедельного балла по шкале оценки желудочно-кишечных симптомов (GSRS) по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе

GSRS представляет собой опросник из 15 вопросов по 7 шкалам, используемый для оценки 5 аспектов желудочно-кишечных синдромов: диарея, расстройство желудка, запор, боль в животе и рефлюкс. Вопросы оцениваются от 1 (полное отсутствие дискомфорта) до 7 (очень сильный дискомфорт).

Общий балл GSRS рассчитывается как сумма баллов по всем 15 вопросам и колеблется от 15 (полное отсутствие дискомфорта) до 105 (очень сильный дискомфорт по всем 5 параметрам желудочно-кишечных синдромов).

Изменение общей оценки глютеновой болезни GSRS (CeD-GSRS) по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе

Оценка CeD-GSRS выводится из набора из 10 вопросов анкеты GSRS (вопросы 1, 4-9, 11, 12 и 14), каждый из которых оценивается по шкале от 1 (полное отсутствие дискомфорта) до 7 ( очень сильный дискомфорт).

Общий балл CeD-GSRS колеблется от 10 (полное отсутствие дискомфорта) до 70 (очень сильный дискомфорт при всех глютеновых синдромах).