Estudo para avaliar a eficácia e segurança do AMG 714 em pacientes adultos com doença celíaca refratária tipo II

Experimental: AMG 714

Os participantes receberam 8 mg/kg de AMG 714 por infusão intravenosa no dia 0, dia 7 e a cada 2 semanas até a semana 10.

Biológico: AMG 714

Administrado por infusão IV de 120 minutos em um total de 7 vezes em 10 semanas.

Comparador de Placebo: Placebo

Os participantes receberam placebo por infusão intravenosa no dia 0, dia 7 e a cada 2 semanas até a semana 10.

Biológico: Placebo

Administrado por infusão IV de 120 minutos em um total de 7 vezes em 10 semanas.

Alteração percentual desde a linha de base na porcentagem de linfócitos intraepiteliais intestinais aberrantes em relação a todos os linfócitos intraepiteliais

O endpoint primário neste estudo foi a alteração da linha de base na porcentagem de linfócitos intraepiteliais intestinais (IELs) aberrantes em relação aos IELs totais, conforme avaliado por citometria de fluxo (Resposta Imunológica 1).

Os linfócitos intraepiteliais (IELS) são glóbulos brancos intercalados entre as células epiteliais do intestino delgado e grosso, onde funcionam para preservar a integridade da barreira mucosa, protegendo o epitélio contra patógenos ou patologia induzida pelo sistema imunológico. Na doença celíaca refratária tipo 2, os linfócitos intraepiteliais aberrantes perfazem 20% ou mais do total de linfócitos intraepiteliais. IELs aberrantes foram definidos por citometria de fluxo como cluster de superfície de diferenciação (CD)3-negativo, IELs intracelulares CD3-positivos (sCD3-, icCD3+).

Alteração percentual desde a linha de base na porcentagem de linfócitos intraepiteliais intestinais aberrantes em relação a todas as células epiteliais intestinais

A variação percentual desde a linha de base na porcentagem de IELs intestinais aberrantes em relação às células epiteliais intestinais (Resposta Imunológica 2) é um ponto final composto calculado pela multiplicação da porcentagem de IELs aberrantes versus IELs totais (por citometria de fluxo) pela porcentagem de IEL total versus intestinal células epiteliais avaliadas por imuno-histoquímica.

Alteração percentual da relação de linha de base na altura das vilosidades para a profundidade da cripta (VH:CD)

As vilosidades são as pequenas projeções semelhantes a dedos que revestem o intestino delgado e promovem a absorção de nutrientes e são frequentemente encurtadas em pacientes com doença celíaca. As criptas são sulcos entre as vilosidades que muitas vezes são alongados em pacientes com doença celíaca. Uma relação VH:CD diminuída indica piora da doença e aumentos na relação VH:CD indicam uma melhora na histologia da mucosa intestinal (Resposta Histológica).

Biópsias do intestino delgado foram realizadas no início e na semana 12; avaliações histológicas foram realizadas por um patologista central cego.

Porcentagem de participantes com melhora na pontuação de Marsh na semana 12

O sistema de classificação de Marsh descreve os estágios de danos no intestino delgado vistos ao microscópio, com valores possíveis de 0, 1, 2, 3a, 3b ou 3c. Uma pontuação de 0 (melhor pontuação) indica que o revestimento intestinal é normal e a doença celíaca altamente improvável, uma pontuação de 3c (pior pontuação) indica aumento de linfócitos intraepiteliais, aumento de hiperplasia de cripta e atrofia completa das vilosidades.

A melhoria é definida como uma nota mais baixa na escala de pontuação de Marsh em comparação com a linha de base.

Alteração percentual desde a linha de base na contagem total de linfócitos intraepiteliais na semana 12

Biópsias do intestino delgado foram realizadas no início e na semana 12; avaliações histológicas foram realizadas por um patologista central cego. A contagem total de IEL é a densidade de IELs versus células epiteliais intestinais medida por imuno-histoquímica.

Número de movimentos intestinais semanais na linha de base e na semana 12

Os participantes foram convidados a registrar todos os movimentos intestinais durante o estudo usando um diário eletrônico. Se nenhum movimento intestinal fosse experimentado pelo participante em um determinado dia, o participante deveria documentar isso no diário.

Porcentagem de participantes com diarreia na linha de base e na semana 12

A Bristol Stool Form Scale (BSFS) é uma ajuda pictórica para ajudar os participantes a identificar a forma e a consistência de seus movimentos intestinais. Os participantes foram solicitados a preencher este formulário diariamente usando um diário eletrônico no momento de cada evacuação. O BSFS categoriza os movimentos intestinais em 7 tipos, do Tipo 1 (pedaços duros separados, como nozes; difíceis de passar) ao Tipo 7 (aquoso, sem pedaços sólidos, totalmente líquido).

A diarreia foi definida com pelo menos uma pontuação BSFS >= 6 para a semana em questão.

Mudança da linha de base na pontuação da Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais Semanais Total (GSRS) na Semana 12

O GSRS é um questionário de 15 perguntas e 7 escalas usado para avaliar 5 dimensões das síndromes gastrointestinais: diarreia, indigestão, constipação, dor abdominal e refluxo. As perguntas são pontuadas entre 1 (nenhum desconforto) e 7 (desconforto muito grave).

A pontuação total do GSRS é calculada como a soma das pontuações de todas as 15 questões e varia de 15 (nenhum desconforto) a 105 (desconforto muito grave em todas as 5 dimensões das síndromes gastrointestinais).

Alteração da linha de base na pontuação total de GSRS da doença celíaca (CeD-GSRS) na semana 12

A pontuação CeD-GSRS é derivada de um subconjunto de 10 perguntas do questionário GSRS (perguntas 1, 4-9, 11, 12 e 14), cada uma avaliada em uma escala de 1 (nenhum desconforto) a 7 ( desconforto muito forte).

A pontuação total do CeD-GSRS varia de 10 (nenhum desconforto) a 70 (desconforto muito grave em todas as síndromes celíacas).