Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo AMG 714 u dorosłych pacjentów z oporną na leczenie celiakią typu II

Eksperymentalny: AMG 714

Uczestnikom podawano 8 mg/kg AMG 714 we wlewie dożylnym w dniu 0, dniu 7, a następnie co 2 tygodnie do 10 tygodnia.

Biologiczny: AMG 714

Podawany w 120-minutowej infuzji dożylnej łącznie 7 razy w ciągu 10 tygodni.

Komparator placebo: Placebo

Uczestnikom podawano placebo we wlewie dożylnym w dniu 0, dniu 7, a następnie co 2 tygodnie do tygodnia 10.

Biologiczny: Placebo

Podawany w 120-minutowej infuzji dożylnej łącznie 7 razy w ciągu 10 tygodni.

Procentowa zmiana od wartości wyjściowej w odsetku nieprawidłowych limfocytów śródnabłonkowych jelit w odniesieniu do wszystkich limfocytów śródnabłonkowych

Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej odsetka nieprawidłowych limfocytów śródnabłonkowych jelit (IEL) w stosunku do całkowitych IEL, co oceniono za pomocą cytometrii przepływowej (odpowiedź immunologiczna 1).

Limfocyty śródnabłonkowe (IELS) to białe krwinki rozproszone między komórkami nabłonka jelita cienkiego i grubego, gdzie działają w celu zachowania integralności bariery śluzówkowej poprzez ochronę nabłonka przed patogenem lub patologią wywołaną przez układ odpornościowy. W opornej na leczenie celiakii typu 2 nieprawidłowe limfocyty śródnabłonkowe stanowią 20% lub więcej wszystkich limfocytów śródnabłonkowych. Nieprawidłowe IEL zdefiniowano za pomocą cytometrii przepływowej jako powierzchniowe klastry różnicowania (CD)3-ujemne, wewnątrzkomórkowe CD3-dodatnie IEL (sCD3-, icCD3+).

Procentowa zmiana od wartości początkowej w odsetku nieprawidłowych limfocytów śródnabłonkowych jelit w odniesieniu do wszystkich komórek nabłonka jelitowego

Procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka nieprawidłowych IEL jelitowych w odniesieniu do komórek nabłonka jelitowego (odpowiedź immunologiczna 2) jest złożonym punktem końcowym obliczonym przez pomnożenie odsetka nieprawidłowych IEL w stosunku do całkowitych IEL (na cytometrię przepływową) przez procent całkowitej IEL w porównaniu z wartościami jelitowymi komórki nabłonkowe oceniane metodą immunohistochemiczną.

Procentowa zmiana od linii podstawowej w stosunku wysokości kosmków do głębokości krypty (VH:CD).

Kosmki to małe wypustki przypominające palce, które wyścielają jelito cienkie i wspomagają wchłanianie składników odżywczych i często są skracane u pacjentów z celiakią. Krypty to rowki między kosmkami, które często są wydłużone u pacjentów z celiakią. Zmniejszony stosunek VH:CD wskazuje na pogorszenie choroby, a wzrost stosunku VH:CD wskazuje na poprawę histologii błony śluzowej jelit (odpowiedź histologiczna).

Biopsje jelita cienkiego wykonano na początku badania iw 12. tygodniu; oceny histologiczne przeprowadzał zaślepiony centralny patolog.

Odsetek uczestników z poprawą wyniku Marsha w 12. tygodniu

System klasyfikacji Marsha opisuje etapy uszkodzenia jelita cienkiego widziane pod mikroskopem, z możliwymi wartościami 0, 1, 2, 3a, 3b lub 3c. Wynik 0 (najlepszy wynik) wskazuje, że wyściółka jelit jest prawidłowa, a celiakia wysoce nieprawdopodobna, wynik 3c (najgorszy wynik) wskazuje na zwiększoną liczbę limfocytów śródnabłonkowych, zwiększoną hiperplazję krypt i całkowity zanik kosmków.

Poprawę definiuje się jako niższą ocenę w skali Marsha w porównaniu z wartością wyjściową.

Procentowa zmiana całkowitej liczby limfocytów śródnabłonkowych w stosunku do wartości początkowej w 12. tygodniu

Biopsje jelita cienkiego wykonano na początku badania iw 12. tygodniu; oceny histologiczne przeprowadzał zaślepiony centralny patolog. Całkowita liczba IEL to gęstość IEL w porównaniu z komórkami nabłonka jelitowego mierzona metodą immunohistochemiczną.

Liczba tygodniowych wypróżnień na początku badania i w 12. tygodniu

Uczestnicy zostali poproszeni o zapisywanie każdego wypróżnienia podczas badania za pomocą elektronicznego dziennika. Jeśli w danym dniu uczestnik nie doświadczył wypróżnień, uczestnik był zobowiązany do udokumentowania tego w dzienniczku.

Odsetek uczestników z biegunką na początku badania i w 12. tygodniu

Bristolska Skala Form Stolca (BSFS) to pomoc obrazkowa, która pomaga uczestnikom określić kształt i konsystencję wypróżnień. Uczestnicy zostali poproszeni o codzienne wypełnianie tego formularza za pomocą elektronicznego dziennika w czasie każdego wypróżnienia. BSFS dzieli wypróżnienia na 7 typów, od Typu 1 (oddzielne twarde grudki, jak orzechy; trudne do wydalenia) do Typu 7 (wodnisty, bez stałych kawałków, całkowicie płynny).

Biegunkę zdefiniowano przy co najmniej jednym wyniku BSFS >= 6 w danym tygodniu.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej w całkowitej tygodniowej skali oceny objawów żołądkowo-jelitowych (GSRS) w 12. tygodniu

GSRS to 15-pytaniowy kwestionariusz o 7 skalach służący do oceny 5 wymiarów zespołów żołądkowo-jelitowych: biegunki, niestrawności, zaparć, bólu brzucha i refluksu. Pytania są punktowane od 1 (całkowity brak dyskomfortu) do 7 (bardzo silny dyskomfort).

Całkowity wynik GSRS jest obliczany jako suma wyników wszystkich 15 pytań i waha się od 15 (całkowity brak dyskomfortu) do 105 (bardzo silny dyskomfort we wszystkich 5 wymiarach zespołów żołądkowo-jelitowych).

Zmiana w stosunku do wartości początkowej całkowitego wyniku GSRS (CeD-GSRS) w odniesieniu do celiakii w 12. tygodniu

Wynik CeD-GSRS pochodzi z podzbioru 10 pytań z kwestionariusza GSRS (pytania 1, 4-9, 11, 12 i 14), z których każde jest oceniane w skali od 1 (całkowity brak dyskomfortu) do 7 ( bardzo silny dyskomfort).

Całkowity wynik CeD-GSRS waha się od 10 (całkowity brak dyskomfortu) do 70 (bardzo silny dyskomfort we wszystkich zespołach trzewnych).