Dendriittisolupohjainen kasvainrokote Adjuvantti-immunoterapia ihmisen glioblastooma multiformeen (WHO:n asteen IV glioomit)

Perustelut ja tausta:

Glioblastoma multiforme (GBM) ja muut WHO:n asteen IV pahanlaatuiset aivojen glioomat ovat tappavimpia ihmisen syöpiä. Huolimatta nykyisestä intensiivisestä multimodaalisesta hoito-ohjelmasta, johon kuuluu temotsolomidin (TMZ) käyttö yhdistettyyn kemosädehoitoon (CCRT) ja sitä seuraavaan adjuvanttikemoterapiaan, GBM-potilaiden keskimääräinen eloonjäämisaika on edelleen 8–16 kuukautta diagnoosin ja leikkauksen jälkeen, ja ennuste vaihtelee demografiset ominaisuudet, kuten ikä, sädehoitotyypit ja kemoterapiatoimenpiteet. Nämä kohtalokkaat aivosyövät sisältävät yleensä syöpäsoluja, joissa on mutaatioita tietyissä geeneissä. Myös mutatoidut GBM-syöpäsolut ovat tavallisesti heterogeenisiä; ja eri GBM-potilailla voi olla yksittäisiä heterogeenisten glioomasyöpäsolujen sarjoja, joissa mutanttigeenit tuottaisivat muuttuneita antigeenejä, jotka potilaan adaptiivinen immuunijärjestelmä voi tunnistaa immuunikohdistusvasteiden muodostamiseksi GBM-kasvainsolujen hylkäämiseksi tai tappamiseksi. GBM on kuitenkin edelleen kohtalokas, koska se on erittäin immunosuppressiivista eli kykenee anergisoimaan immuuniefektorisoluja kehossa. Vaikka nopeasti laajenevan kasvaimen bulkin kirurginen resektio estää lisäfysikaaliset vauriot aivoille ja vähentää immunosuppressiota, jo anergisoidut efektori-T-lymfosyytit vaativat edelleen toiminnallista palauttamista. Toisaalta leikkauksen jälkeinen TMZ CCRT ja adjuvanttikemoterapia voivat heikentää jäännöskasvainsoluja, mutta TMZ myös heikentää, ellei tappaa, aktiivisia T-lymfosyyttejä yleensä, mukaan lukien anti-GBM-lymfosyytit. Siksi on tärkeää hyödyntää adaptiivista immuniteettijärjestelmää GBM:n tehokkaaseen hoitoon. Mukautuvan immunoterapian soveltamiseksi on parasta käyttää kunkin potilaan kirurgista kasvainnäytettä omien yksittäisten "kasvaimen regressioantigeenien" valmistukseen, joka ladataan potilaan omiin dendriittisoluihin (immuunijärjestelmän "ammattimaiset" antigeenia prosessoivat ja esittelevät solut). Dendriittisolut, jotka on ladattu kasvainspesifisillä antigeeneillä, kypsyessä ja rokotuksessa ("rokotuksen") vaeltaisivat/kotoutuisivat imusolmukkeiden T-solualueelle ja stimuloivat kasvainspesifisten sytotoksisten T-lymfosyyttien proliferaatiota, joka siirtyy pois imusolmukkeesta löytääkseen aivokasvainleesio hyökkäämään jäljellä olevia GBM-kasvainsoluja vastaan ​​ja hävittämään niitä, mikä johtaa GBM:n uusiutumisen estämiseen.

Edellä mainituilla työhypoteesioilla tutkijat suorittivat translaatiotutkimusta vuosina 1997–2002. Immunoterapeuttisen aineen, jonka nimi on "GBM:n autologiset dendriittisolut/autologiset kasvainsoluantigeenit" (ADCTA-G), tuottamiseksi on kehitetty erityinen menetelmä. Kliinisiä kokeita varten tutkijat ovat ottaneet käyttöön menetelmälle standardinmukaiset toimintamenettelyt (SOP) käyttämällä kliinisen hyvän valmistustavan (cGMP) -laatuisia sytokiinejä ja farmaseuttisia reagensseja. Yksittäiset ADCTA-G-erät kaikista osallistuvista GBM-potilaista valmistetaan korkean tehon hiukkaspysäytin (HEPA) ilmasuodatetuissa, bakteereja sisältämättömissä kliinisissä hyvän laboratoriokäytännön (cGLP) bioturvallisuusesteissä. Vaiheen I/II kliinisen tutkimuksen hyväksyi virallisesti Taiwanin terveysministeriö, ja se suoritettiin kliinisessä keskuksessa sen osoittamiseksi, että ADCTA-G-adjuvanttiimmunoterapia oli turvallista ja voisi ilmeisesti pidentää GBM-potilaiden eloonjääntiä.