Dendritische zellbasierte Tumorvakzine Adjuvante Immuntherapie des menschlichen Glioblastoma multiforme (WHO Grad IV Gliome)

Begründung und Hintergrund:

Glioblastoma multiforme (GBM) und andere maligne Gliome des WHO-Grads IV des Gehirns gehören zu den tödlichsten Krebsarten des Menschen. Trotz der derzeitigen intensiven multimodalen Therapie, einschließlich der Verwendung von Temozolomid (TMZ) für die kombinierte Chemo-Radiotherapie (CCRT) und für die anschließende adjuvante Chemotherapie, beträgt die mittlere Überlebenszeit von GBM-Patienten immer noch 8-16 Monate nach Diagnose und Operation, mit entsprechend unterschiedlicher Prognose demografische Merkmale wie Alter, Strahlentherapiearten und Chemotherapiemaßnahmen. Diese tödlichen Hirntumoren enthalten im Allgemeinen Krebszellen mit Mutationen in bestimmten Genen. Außerdem sind die mutierten GBM-Krebszellen normalerweise heterogen; und verschiedene GBM-Patienten können individuelle Gruppen von heterogenen Gliom-Krebszellen haben, in denen die mutierten Gene veränderte Antigene erzeugen würden, die vom adaptiven Immunsystem des Patienten erkannt werden können, um Immun-Targeting-Antworten auszulösen, um die GBM-Tumorzellen abzustoßen oder abzutöten. Allerdings ist GBM immer noch tödlich, weil es stark immunsuppressiv ist, d.h. in der Lage ist, die Immuneffektorzellen im Körper zu anergisieren. Obwohl die chirurgische Resektion des sich schnell ausdehnenden Tumorvolumens weitere physikalische Schäden am Gehirn verhindern und die Immunsuppression einschränken wird, müssen die bereits anergisierten Effektor-T-Lymphozyten noch funktionell wiederhergestellt werden. Andererseits können eine postoperative TMZ-CCRT und eine adjuvante Chemotherapie die verbleibenden Tumorzellen schwächen, aber TMZ wird auch die aktiven T-Lymphozyten im Allgemeinen beeinträchtigen, wenn nicht sogar töten, einschließlich Anti-GBM-Lymphozyten. Es ist daher wichtig, das adaptive Immunsystem für eine effektive Therapie von GBM zu nutzen. Zur Anwendung der adaptiven Immuntherapie ist es am besten, die chirurgischen Tumorproben jedes Patienten zu verwenden, um die eigenen individuellen „Tumorregressionsantigene“ zum Laden auf die eigenen dendritischen Zellen des Patienten (die „professionellen“ Antigen-verarbeitenden und präsentierenden Zellen des Immunsystems) vorzubereiten. Dendritische Zellen, die mit tumorspezifischen Antigenen beladen sind, würden nach Reifung und Inokulation ("Impfung") in den T-Zellbereich der Lymphknoten migrieren/nach Hause zurückkehren und die Proliferation von tumorspezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten stimulieren, die sich aus dem Lymphknoten bewegen würden, um sie zu finden die Hirntumorläsion, um die verbleibenden GBM-Tumorzellen anzugreifen und zu beseitigen, was zu einer Verhinderung eines GBM-Rezidivs führt.

Mit den oben genannten Arbeitshypothesen führten die Forscher von 1997 bis 2002 translationale Forschung durch. Zur Herstellung eines Immuntherapeutikums wurde ein spezielles Verfahren entwickelt, das den Namen "autologe dendritische Zellen/autologe Tumorzellen-Antigene von GBM" (ADCTA-G) trägt. Für klinische Studienzwecke haben die Forscher Standardarbeitsanweisungen (SOP) der Methode unter Verwendung von Zytokinen und pharmazeutischen Reagenzien in klinischer Good Manufacturing Practice (cGMP)-Qualität festgelegt. Einzelne ADCTA-G-Chargen aller teilnehmenden GBM-Patienten werden in High Efficiency Particle Arresting (HEPA) luftgefilterten, keimfreien Biosicherheitsbarriere-Einrichtungen der klinischen Guten Laborpraxis (cGLP) hergestellt. Die klinische Studie der Phase I/II wurde offiziell vom taiwanischen Gesundheitsministerium genehmigt und in einem klinischen Zentrum durchgeführt, um zu zeigen, dass die adjuvante Immuntherapie mit ADCTA-G sicher ist und offenbar das Überleben von GBM-Patienten verlängern kann.