Dendritiska cellbaserade tumörvaccinadjuvant immunterapi av humant glioblastoma multiforme (WHO grad IV gliom)

Motiv och bakgrund:

Glioblastoma multiforme (GBM) och andra WHO grad IV maligna gliom i hjärnan är bland de mest dödliga av mänskliga cancerformer. Trots nuvarande intensiva multimodala regim inklusive användning av temozolomid (TMZ) för kombinerad kemo-radioterapi (CCRT) och för efterföljande adjuvant kemoterapi, är medelöverlevnadsperioden för GBM-patienter fortfarande 8-16 månader efter diagnos och operation, med prognosen varierad beroende på demografiska särdrag såsom ålder, strålbehandlingstyper och kemoterapiåtgärder. Dessa dödliga hjärncancerformer innehåller i allmänhet cancerceller med mutation i vissa gener. Dessutom är de muterade GBM-cancercellerna vanligtvis heterogena; och olika GBM-patienter kan ha individuella uppsättningar av heterogena gliomcancerceller i vilka mutantgenerna skulle generera förändrade antigener som kan kännas igen av patientens adaptiva immunsystem för att montera immunmålinriktade svar för att avvisa eller döda GBM-tumörcellerna. Men GBM är fortfarande dödlig eftersom det är starkt immunsuppressivt, det vill säga kan anergisera immuneffektorcellerna i kroppen. Även om kirurgisk resektion av snabbt expanderande tumörbulk kommer att förhindra ytterligare fysiska skador på hjärnan och minska immunsuppressionen, kräver de redan anergiserade effektor-T-lymfocyterna fortfarande funktionell restaurering. Å andra sidan kan postkirurgisk TMZ CCRT och adjuvant kemoterapi försvaga de kvarvarande tumörcellerna, men TMZ kommer också att försämra om inte döda de aktiva T-lymfocyterna i allmänhet, inklusive anti-GBM-lymfocyter. Det är därför viktigt att utnyttja det adaptiva immunsystemet för effektiv terapi av GBM. För att tillämpa den adaptiva immunterapin är det bäst att använda varje patients kirurgiska tumörprov för att förbereda de egna individuella "tumörregressionsantigener" för laddning på patientens egna dendritiska celler (den "professionella" antigenbearbetnings- och presenterande cellerna i immunsystemet). Dendritiska celler laddade med tumörspecifika antigener, vid mognad och inokulering ("vaccination"), skulle migrera/hem till T-cellsområdet i lymfkörtlarna och stimulera proliferation av tumörspecifika cytotoxiska T-lymfocyter som skulle flytta ut ur lymfkörteln för att hitta hjärntumörskadan för att attackera och utrota kvarvarande GBM-tumörceller, vilket resulterar i att GBM-återfall förhindras.

Med förutnämnda arbetshypoteser genomförde utredarna translationell forskning från 1997 till 2002. En speciell metod har utvecklats för framställning av ett immunterapeutiskt medel, som kallas "autologa dendritiska celler/autologa tumörcellsantigener av GBM" (ADCTA-G). För kliniska prövningsändamål har utredarna fastställt standardoperativa procedurer (SOP) för metoden med användning av cytokiner av klinisk god tillverkningssed (cGMP) och farmaceutiska reagenser. Individuella ADCTA-G-partier av alla deltagande GBM-patienter tillverkas i högeffektiva partikelavstängande (HEPA) luftfiltrerade, bakteriefria biosäkerhetsbarriärer i kliniska Good Laboratory Practice (cGLP) anläggningar. Den kliniska fas I/II-prövningen godkändes officiellt av Taiwans hälsodepartement och utfördes i ett kliniskt centrum för att visa att adjuvant immunterapi med ADCTA-G var säker och tydligen kunde förlänga överlevnaden för GBM-patienter.