Immunothérapie adjuvante par vaccin contre les tumeurs à base de cellules dendritiques du glioblastome multiforme humain (gliomes de grade IV de l'OMS)

Justification et contexte :

Le glioblastome multiforme (GBM) et d'autres gliomes malins du cerveau de grade IV de l'OMS comptent parmi les cancers humains les plus meurtriers. Malgré le régime multimodal intensif actuel comprenant l'utilisation du témozolomide (TMZ) pour la chimio-radiothérapie combinée (CCRT) et pour la chimiothérapie adjuvante ultérieure, la période de survie moyenne des patients atteints de GBM est toujours de 8 à 16 mois après le diagnostic et la chirurgie, avec un pronostic variable selon caractéristiques démographiques telles que l'âge, les types de radiothérapie et les mesures de chimiothérapie. Ces cancers du cerveau mortels contiennent en général des cellules cancéreuses avec des mutations dans certains gènes. En outre, les cellules cancéreuses GBM mutées sont généralement hétérogènes ; et différents patients GBM peuvent avoir des ensembles individuels de cellules cancéreuses de gliome hétérogènes dans lesquelles les gènes mutants généreraient des antigènes modifiés qui peuvent être reconnus par le système immunitaire adaptatif du patient pour monter des réponses immuno-ciblantes pour rejeter ou tuer les cellules tumorales GBM. Cependant, le GBM est toujours mortel car il est hautement immunosuppresseur, c'est-à-dire capable de dynamiser les cellules immunitaires effectrices du corps. Bien que la résection chirurgicale de la masse tumorale en expansion rapide prévienne d'autres dommages physiques au cerveau et réduise l'immunosuppression, les lymphocytes T effecteurs déjà anergisés nécessitent toujours une restauration fonctionnelle. D'autre part, le TMZ CCRT post-chirurgical et la chimiothérapie adjuvante peuvent affaiblir les cellules tumorales résiduelles, mais le TMZ va également altérer sinon tuer les lymphocytes T actifs en général, y compris les lymphocytes anti-GBM. Il est donc important d'exploiter le système immunitaire adaptatif pour une thérapie efficace du GBM. Pour appliquer l'immunothérapie adaptative, il est préférable d'utiliser l'échantillon de tumeur chirurgicale de chaque patient pour préparer les « antigènes de régression tumorale » individuels à charger sur les propres cellules dendritiques du patient (les cellules « professionnelles » traitant et présentant les antigènes du système immunitaire). Les cellules dendritiques chargées d'antigènes spécifiques à la tumeur, lors de la maturation et de l'inoculation ("vaccination"), migreraient/se réinstalleraient dans la zone des lymphocytes T des ganglions lymphatiques et stimuleraient la prolifération de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques à la tumeur qui sortiraient du ganglion lymphatique pour trouver la lésion tumorale cérébrale pour attaquer et éradiquer les cellules tumorales GBM résiduelles, entraînant la prévention de la récidive du GBM.

Avec les hypothèses de travail précitées, les enquêteurs ont mené une recherche translationnelle de 1997 à 2002. Une méthode spéciale a été développée pour la production d'un immunothérapeutique, qui est nommé « antigènes de cellules dendritiques autologues/cellules tumorales autologues de GBM » (ADCTA-G). À des fins d'essai clinique, les enquêteurs ont établi des procédures opérationnelles standard (SOP) de la méthode avec l'utilisation de cytokines et de réactifs pharmaceutiques de qualité clinique Good Manufacturing Practice (cGMP). Les lots individuels d'ADCTA-G de tous les patients participants atteints de GBM sont fabriqués dans des installations cliniques de bonnes pratiques de laboratoire (cGLP) à filtre à air filtré à haute efficacité (HEPA) et à barrière de sécurité biologique sans germes. L'essai clinique de phase I/II a été officiellement approuvé par le ministère de la Santé de Taïwan et réalisé dans un centre clinique pour démontrer que l'immunothérapie adjuvante ADCTA-G était sûre et pouvait apparemment prolonger la survie des patients atteints de GBM.