Imunoterapia Adjuvante de Vacina para Tumor Baseada em Células Dendríticas de Glioblastoma Multiforme Humano (Gliomas Grau IV da OMS)

Justificativa e Antecedentes:

O glioblastoma multiforme (GBM) e outros gliomas malignos do cérebro grau IV da OMS estão entre os cânceres humanos mais letais. Apesar do atual regime multimodal intensivo, incluindo o uso de temozolomida (TMZ) para quimiorradioterapia combinada (CCRT) e para subsequente quimioterapia adjuvante, o período médio de sobrevida dos pacientes com GBM ainda é de 8 a 16 meses após o diagnóstico e a cirurgia, com prognóstico variado de acordo com características demográficas, como idade, tipos de radioterapia e medidas de quimioterapia. Esses cânceres cerebrais fatais geralmente contêm células cancerígenas com mutação em certos genes. Além disso, as células cancerígenas de GBM mutantes são geralmente heterogêneas; e diferentes pacientes com GBM podem ter conjuntos individuais de células de câncer de glioma heterogêneas nas quais os genes mutantes gerariam antígenos alterados que podem ser reconhecidos pelo sistema imunológico adaptativo do paciente para montar respostas de direcionamento imunológico para rejeitar ou matar as células tumorais de GBM. No entanto, GBM ainda é fatal porque é altamente imunossupressor, ou seja, capaz de anergizar as células efetoras imunes no corpo. Embora a ressecção cirúrgica do volume tumoral em rápida expansão evite mais danos físicos ao cérebro e reduza a imunossupressão, os linfócitos T efetores já anergizados ainda requerem restauração funcional. Por outro lado, o TMZ CCRT pós-cirúrgico e a quimioterapia adjuvante podem enfraquecer as células tumorais residuais, mas o TMZ também prejudicará, se não matar, os linfócitos T ativos em geral, incluindo os linfócitos anti-GBM. Portanto, é importante explorar o sistema de imunidade adaptativa para uma terapia eficaz de GBM. Para aplicar a imunoterapia adaptativa, é melhor usar o espécime tumoral cirúrgico de cada paciente para preparar os próprios "antígenos de regressão tumoral" individuais para carregar nas próprias células dendríticas do paciente (as células "profissionais" de processamento e apresentação de antígenos do sistema imunológico). As células dendríticas carregadas com antígenos específicos do tumor, após a maturação e inoculação ("vacinação"), migrariam/voltariam para a área de células T dos linfonodos e estimulariam a proliferação de linfócitos T citotóxicos específicos do tumor que sairiam do linfonodo para encontrar a lesão do tumor cerebral para atacar e erradicar as células tumorais residuais do GBM, resultando na prevenção da recorrência do GBM.

Com as hipóteses de trabalho mencionadas anteriormente, os investigadores realizaram pesquisas translacionais de 1997 a 2002. Foi desenvolvido um método especial para a produção de um imunoterapêutico, denominado "células dendríticas autólogas/antígenos de células tumorais autólogas de GBM" (ADCTA-G). Para fins de ensaio clínico, os investigadores estabeleceram procedimentos operacionais padrão (SOP) do método com o uso de citocinas de grau cGMP (Boas Práticas de Fabricação) clínicas e reagentes farmacêuticos. Os lotes ADCTA-G individuais de todos os pacientes com GBM participantes são fabricados em instalações clínicas de Boas Práticas de Laboratório (cGLP) filtradas a ar e isentas de germes, com barreira de biossegurança (cGLP). O ensaio clínico de fase I/II foi oficialmente aprovado pelo Departamento de Saúde de Taiwan e realizado em um centro clínico para demonstrar que a imunoterapia adjuvante ADCTA-G era segura e aparentemente poderia prolongar a sobrevida de pacientes com GBM.