Humán Glioblastoma Multiforme (WHO IV. fokozatú gliómák) dendritesejtes tumorvakcinás adjuváns immunterápiája

Indoklás és háttér:

A Glioblastoma multiforme (GBM) és más, a WHO IV. fokozatú rosszindulatú agyi gliómák a leghalálosabb emberi rákos megbetegedések közé tartoznak. A jelenlegi intenzív multimodális kezelés ellenére, amely magában foglalja a temozolomid (TMZ) kombinált kemo-radioterápia (CCRT) és az azt követő adjuváns kemoterápia alkalmazását, a GBM-betegek átlagos túlélési ideje még mindig 8-16 hónap a diagnózis és a műtét után, a prognózis a betegektől függően változott. demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a sugárterápia típusai és a kemoterápiás intézkedések. Ezek a halálos agydaganatok általában olyan rákos sejteket tartalmaznak, amelyek bizonyos génekben mutációt tartalmaznak. Ezenkívül a mutált GBM rákos sejtek általában heterogének; és a különböző GBM-betegek heterogén glióma ráksejtek egyedi készletei lehetnek, amelyekben a mutáns gének olyan megváltozott antigéneket generálnak, amelyeket a páciens adaptív immunrendszere felismer, és ezáltal immun-célzó válaszokat hoz létre a GBM tumorsejtek kilökődése vagy elpusztítása érdekében. A GBM azonban még mindig végzetes, mert erősen immunszuppresszív, azaz képes idegesíteni a szervezet immuneffektor sejtjeit. Bár a gyorsan bővülő tumor tömegének sebészi eltávolítása megakadályozza az agy további fizikai károsodását és csökkenti az immunszuppressziót, a már anergizált effektor T-limfociták funkcionális helyreállítására van szükség. Másrészt a műtét utáni TMZ CCRT és az adjuváns kemoterápia gyengítheti a maradék tumorsejteket, de a TMZ általában is károsítja, ha nem pusztítja el az aktív T-limfocitákat, beleértve az anti-GBM limfocitákat is. Ezért fontos az adaptív immunrendszer kiaknázása a GBM hatékony kezelésében. Az adaptív immunterápia alkalmazásához célszerű minden páciens műtéti tumormintájával elkészíteni a saját egyedi „tumorregressziós antigéneket” a páciens saját dendrites sejtjeire (az immunrendszer „professzionális” antigénfeldolgozó és prezentáló sejtjeire) történő feltöltéshez. A tumorspecifikus antigénekkel feltöltött dendritikus sejtek éréskor és beoltáskor ("vakcináció") a nyirokcsomók T-sejtes területére vándorolnak/hazatérnek, és serkentik a tumorspecifikus citotoxikus T-limfociták proliferációját, amelyek kimozdulnak a nyirokcsomókból, hogy megtalálják. az agydaganat léziója, hogy megtámadja és felszámolja a maradék GBM tumorsejteket, ami megakadályozza a GBM kiújulását.

A fent említett munkahipotézisekkel a kutatók 1997 és 2002 között végeztek transzlációs kutatást. Speciális módszert fejlesztettek ki egy immunterápiás készítmény előállítására, melynek neve "GBM autológ dendritesejt/autológ tumorsejt-antigénjei" (ADCTA-G). A klinikai vizsgálatok céljára a kutatók a módszer szabványos működési eljárásait (SOP) alakították ki a helyes gyártási gyakorlat (cGMP) minőségű citokinek és gyógyszerészeti reagensek felhasználásával. Az összes résztvevő GBM-beteg egyes ADCTA-G tételeit nagy hatékonyságú részecske-letartóztató (HEPA) légszűrővel ellátott, csíramentes biológiai biztonsági gáttal rendelkező klinikai Good Laboratory Practice (cGLP) létesítményekben gyártják. Az I/II. fázisú klinikai vizsgálatot a Tajvani Egészségügyi Minisztérium hivatalosan jóváhagyta, és egy klinikai központban végezték el annak bizonyítására, hogy az ADCTA-G adjuváns immunterápia biztonságos, és láthatóan meghosszabbíthatja a GBM betegek túlélését.