Vacuna tumoral basada en células dendríticas Inmunoterapia adyuvante del glioblastoma multiforme humano (gliomas de grado IV de la OMS)

Justificación y antecedentes:

El glioblastoma multiforme (GBM) y otros gliomas malignos del cerebro de grado IV de la OMS se encuentran entre los cánceres humanos más letales. A pesar del régimen multimodal intensivo actual que incluye el uso de temozolomida (TMZ) para la quimiorradioterapia combinada (CCRT) y para la quimioterapia adyuvante posterior, el período medio de supervivencia de los pacientes con GBM sigue siendo de 8 a 16 meses después del diagnóstico y la cirugía, con un pronóstico variable según características demográficas como la edad, los tipos de radioterapia y las medidas de quimioterapia. Estos cánceres cerebrales fatales en general contienen células cancerosas con mutaciones en ciertos genes. Además, las células cancerosas GBM mutadas suelen ser heterogéneas; y diferentes pacientes con GBM pueden tener conjuntos individuales de células cancerosas de glioma heterogéneas en las que los genes mutantes generarían antígenos alterados que pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario adaptativo del paciente para montar respuestas inmunodirigidas para rechazar o eliminar las células tumorales de GBM. Sin embargo, GBM todavía es fatal porque es altamente inmunosupresor, es decir, capaz de anergizar las células efectoras inmunes en el cuerpo. Aunque la resección quirúrgica de la masa tumoral que se expande rápidamente evitará más daños físicos al cerebro y reducirá la inmunosupresión, los linfocitos T efectores ya anergizados aún requieren restauración funcional. Por otro lado, el TMZ CCRT posquirúrgico y la quimioterapia adyuvante pueden debilitar las células tumorales residuales, pero TMZ también afectará, si no matará, a los linfocitos T activos en general, incluidos los linfocitos anti-GBM. Por lo tanto, es importante explotar el sistema de inmunidad adaptativa para una terapia eficaz de GBM. Para aplicar la inmunoterapia adaptativa, lo mejor es usar la muestra de tumor quirúrgico de cada paciente para preparar los "antígenos de regresión tumoral" individuales para cargarlos en las propias células dendríticas del paciente (las células "profesionales" que procesan y presentan antígenos del sistema inmunitario). Las células dendríticas cargadas con antígenos específicos del tumor, luego de la maduración y la inoculación ("vacunación"), migrarían/se alojarían en el área de células T de los ganglios linfáticos y estimularían la proliferación de linfocitos T citotóxicos específicos del tumor que saldrían del ganglio linfático para encontrar la lesión del tumor cerebral para atacar y erradicar las células tumorales de GBM residuales, lo que resulta en la prevención de la recurrencia de GBM.

Con las hipótesis de trabajo antes mencionadas, los investigadores llevaron a cabo una investigación traslacional de 1997 a 2002. Se ha desarrollado un método especial para la producción de un inmunoterapéutico, que se denomina "antígenos autólogos de células dendríticas/células tumorales autólogas de GBM" (ADCTA-G). Para fines de ensayos clínicos, los investigadores han establecido procedimientos operativos estándar (SOP) del método con el uso de citoquinas y reactivos farmacéuticos de grado clínico de Buenas Prácticas de Manufactura (cGMP). Los lotes individuales de ADCTA-G de todos los pacientes de GBM participantes se fabrican en instalaciones de buenas prácticas de laboratorio clínico (cGLP) de barrera de bioseguridad libre de gérmenes, filtradas por aire y con detención de partículas de alta eficiencia (HEPA). El ensayo clínico de fase I/II fue aprobado oficialmente por el Departamento de Salud de Taiwán y se realizó en un centro clínico para demostrar que la inmunoterapia adyuvante ADCTA-G era segura y aparentemente podía prolongar la supervivencia de los pacientes con GBM.