Immunoterapia adiuvante del vaccino contro il tumore a base di cellule dendritiche del glioblastoma multiforme umano (gliomi di grado IV dell'OMS)

Motivazione e sfondo:

Il glioblastoma multiforme (GBM) e altri gliomi maligni del cervello di grado IV dell'OMS sono tra i tumori umani più letali. Nonostante l'attuale regime multimodale intensivo che includa l'uso di temozolomide (TMZ) per la chemio-radioterapia combinata (CCRT) e per la successiva chemioterapia adiuvante, il periodo medio di sopravvivenza dei pazienti con GBM è ancora di 8-16 mesi dopo la diagnosi e l'intervento chirurgico, con prognosi variabile a seconda caratteristiche demografiche come età, tipi di radioterapia e misure di chemioterapia. Questi tumori cerebrali fatali in generale contengono cellule cancerose con mutazione in alcuni geni. Inoltre, le cellule tumorali GBM mutate sono solitamente eterogenee; e diversi pazienti GBM possono avere gruppi individuali di cellule tumorali di glioma eterogenee in cui i geni mutanti genererebbero antigeni alterati che possono essere riconosciuti dal sistema immunitario adattativo del paziente per montare risposte immuno-targeting per rifiutare o uccidere le cellule tumorali GBM. Tuttavia, il GBM è ancora fatale perché è altamente immunosoppressivo, cioè in grado di anergicizzare le cellule effettrici immunitarie nel corpo. Sebbene la resezione chirurgica della massa tumorale in rapida espansione prevenga ulteriori danni fisici al cervello e riduca l'immunosoppressione, i linfociti T effettori già anergizzati richiedono ancora un ripristino funzionale. D'altra parte, il CCRT TMZ post-chirurgico e la chemioterapia adiuvante possono indebolire le cellule tumorali residue, ma TMZ danneggerà anche se non ucciderà i linfociti T attivi in ​​generale, compresi i linfociti anti-GBM. È quindi importante sfruttare il sistema immunitario adattativo per una terapia efficace del GBM. Per applicare l'immunoterapia adattativa, è meglio utilizzare il campione di tumore chirurgico di ciascun paziente per preparare i propri "antigeni di regressione tumorale" individuali da caricare sulle cellule dendritiche del paziente (le cellule "professionali" di elaborazione e presentazione dell'antigene del sistema immunitario). Le cellule dendritiche caricate con antigeni tumore-specifici, dopo la maturazione e l'inoculazione ("vaccinazione"), migrerebbero/si trasferirebbero nell'area delle cellule T dei linfonodi e stimolerebbero la proliferazione di linfociti T citotossici tumore-specifici che si sposterebbero fuori dal linfonodo per trovare la lesione del tumore al cervello per attaccare e sradicare le cellule tumorali residue del GBM, con conseguente prevenzione della recidiva del GBM.

Con le suddette ipotesi di lavoro, i ricercatori hanno svolto una ricerca traslazionale dal 1997 al 2002. È stato sviluppato un metodo speciale per la produzione di un immunoterapeutico, denominato "antigeni delle cellule dendritiche autologhe/cellule tumorali autologhe del GBM" (ADCTA-G). Ai fini della sperimentazione clinica, i ricercatori hanno stabilito procedure operative standard (SOP) del metodo con l'uso di citochine e reagenti farmaceutici di qualità clinica Good Manufacturing Practice (cGMP). I singoli lotti ADCTA-G di tutti i pazienti GBM partecipanti sono prodotti in strutture cliniche di buona pratica di laboratorio (cGLP) con filtro ad aria filtrata ad alta efficienza (HEPA), barriera di biosicurezza priva di germi. Lo studio clinico di fase I/II è stato ufficialmente approvato dal Dipartimento della Salute di Taiwan ed eseguito in un centro clinico per dimostrare che l'immunoterapia adiuvante con ADCTA-G era sicura e apparentemente poteva prolungare la sopravvivenza dei pazienti con GBM.