Dendritisk celle-baseret tumorvaccine adjuverende immunterapi af human glioblastoma multiforme (WHO grad IV gliomer)

Begrundelse og baggrund:

Glioblastoma multiforme (GBM) og andre WHO grad IV maligne gliomer i hjernen er blandt de mest dødelige kræftformer hos mennesker. På trods af det nuværende intensive multimodale regime inklusive brug af temozolomid (TMZ) til kombineret kemo-strålebehandling (CCRT) og til efterfølgende adjuverende kemoterapi, er den mellemlange overlevelsesperiode for GBM-patienter stadig 8-16 måneder efter diagnose og operation, med prognose varieret iht. demografiske træk såsom alder, strålebehandlingstyper og kemoterapiforanstaltninger. Disse dødelige hjernekræftformer indeholder generelt kræftceller med mutation i visse gener. Også de muterede GBM-kræftceller er sædvanligvis heterogene; og forskellige GBM-patienter kan have individuelle sæt af heterogene gliomcancerceller, hvor mutantgenerne ville generere ændrede antigener, der kan genkendes af patientens adaptive immunsystem for at montere immunmålrettede responser for at afvise eller dræbe GBM-tumorcellerne. GBM er dog stadig dødelig, fordi den er stærkt immunsuppressiv, dvs. i stand til at anergisere immuneffektorcellerne i kroppen. Selvom kirurgisk resektion af hurtigt ekspanderende tumormasse vil forhindre yderligere fysiske skader på hjernen og begrænse immunsuppressionen, kræver de allerede anergiserede effektor T-lymfocytter stadig funktionel restaurering. På den anden side kan post-kirurgisk TMZ CCRT og adjuverende kemoterapi svække de resterende tumorceller, men TMZ vil også svække, hvis ikke dræbe de aktive T-lymfocytter generelt, inklusive anti-GBM-lymfocytter. Det er derfor vigtigt at udnytte det adaptive immunsystem til effektiv terapi af GBM. For at anvende den adaptive immunterapi er det bedst at bruge hver patients kirurgiske tumorprøve til at forberede de egne individuelle "tumorregressionsantigener" til indlæsning på patientens egne dendritiske celler (det "professionelle" antigen, der behandler og præsenterer celler i immunsystemet). Dendritiske celler fyldt med tumorspecifikke antigener, efter modning og inokulering ("vaccination"), vil migrere/hjem til T-celleområdet af lymfeknuder og stimulere proliferation af tumorspecifik cytotoksisk T-lymfocyt, der ville bevæge sig ud af lymfeknude for at finde hjernetumorlæsionen til at angribe og udrydde de resterende GBM-tumorceller, hvilket resulterer i forebyggelse af GBM-tilbagefald.

Med førnævnte arbejdshypoteser udførte efterforskerne translationel forskning fra 1997 til 2002. Der er udviklet en særlig metode til fremstilling af et immunterapeutisk middel, som kaldes "autologe dendritiske celler/autologe tumorcelle-antigener af GBM" (ADCTA-G). Til kliniske forsøgsformål har efterforskerne etableret standard operationelle procedurer (SOP) for metoden med brug af klinisk Good Manufacturing Practice (cGMP)-grade cytokiner og farmaceutiske reagenser. Individuelle ADCTA-G-partier af alle deltagende GBM-patienter er fremstillet i højeffektive partikelopfangende (HEPA) luftfiltrerede, bakteriefri biosikkerhedsbarriere kliniske Good Laboratory Practice (cGLP) faciliteter. Det kliniske fase I/II forsøg blev officielt godkendt af Taiwan Department of Health og udført i et klinisk center for at demonstrere, at ADCTA-G adjuverende immunterapi var sikker og tilsyneladende kunne forlænge overlevelsen for GBM-patienter.