Op dendritische cellen gebaseerde tumorvaccinadjuvante immunotherapie van humaan multiform glioblastoom (WHO-graad IV-gliomen)

Grondgedachte en achtergrond:

Glioblastoma multiforme (GBM) en andere kwaadaardige hersengliomen van de WHO klasse IV behoren tot de meest dodelijke vormen van kanker bij de mens. Ondanks het huidige intensieve multimodale regime, inclusief het gebruik van temozolomide (TMZ) voor gecombineerde chemo-radiotherapie (CCRT) en voor daaropvolgende adjuvante chemotherapie, is de gemiddelde overlevingsperiode van GBM-patiënten nog steeds 8-16 maanden na diagnose en operatie, met een prognose die varieert naargelang demografische kenmerken zoals leeftijd, soorten radiotherapie en chemotherapiemaatregelen. Deze dodelijke hersenkankers bevatten over het algemeen kankercellen met mutatie in bepaalde genen. Ook zijn de gemuteerde GBM-kankercellen meestal heterogeen; en verschillende GBM-patiënten kunnen individuele sets van heterogene glioma-kankercellen hebben waarin de mutante genen veranderde antigenen zouden genereren die kunnen worden herkend door het adaptieve immuunsysteem van de patiënt om immuungerichte reacties op te zetten om de GBM-tumorcellen af ​​te wijzen of te doden. GBM is echter nog steeds dodelijk omdat het in hoge mate immunosuppressief is, d.w.z. in staat is om de immuuneffectorcellen in het lichaam te anergiseren. Hoewel chirurgische resectie van snel uitdijende tumormassa verdere fysieke schade aan de hersenen zal voorkomen en de immunosuppressie zal beperken, hebben de reeds geanimeerde effector-T-lymfocyten nog steeds functioneel herstel nodig. Aan de andere kant kunnen postoperatieve TMZ CCRT en adjuvante chemotherapie de resterende tumorcellen verzwakken, maar TMZ zal ook de actieve T-lymfocyten in het algemeen aantasten of zelfs doden, inclusief anti-GBM-lymfocyten. Het is daarom belangrijk om het adaptieve immuniteitssysteem te benutten voor een effectieve behandeling van GBM. Om de adaptieve immunotherapie toe te passen, is het het beste om het chirurgische tumorspecimen van elke patiënt te gebruiken om de eigen individuele "tumorregressie-antigenen" te bereiden voor het laden op de eigen dendritische cellen van de patiënt (de "professionele" antigeenverwerkende en presenterende cellen van het immuunsysteem). Dendritische cellen beladen met tumorspecifieke antigenen, na rijping en inoculatie ("vaccinatie"), zouden migreren naar het T-celgebied van de lymfeklieren en de proliferatie van tumorspecifieke cytotoxische T-lymfocyten stimuleren die uit de lymfeklieren zouden gaan om te vinden de hersentumorlaesie om de resterende GBM-tumorcellen aan te vallen en uit te roeien, wat resulteert in het voorkomen van GBM-recidief.

Met bovengenoemde werkhypothesen voerden de onderzoekers van 1997 tot 2002 translationeel onderzoek uit. Voor de productie van een immunotherapeuticum is een speciale methode ontwikkeld, genaamd "autologe dendritische cel/autologe tumorcelantigenen van GBM" (ADCTA-G). Voor klinische proefdoeleinden hebben de onderzoekers standaard operationele procedures (SOP) van de methode opgesteld met behulp van klinische Good Manufacturing Practice (cGMP)-grade cytokines en farmaceutische reagentia. Individuele ADCTA-G-loten van alle deelnemende GBM-patiënten worden vervaardigd in zeer efficiënte deeltjesarresterende (HEPA) luchtgefilterde, kiemvrije biologische veiligheidsbarrière klinische Good Laboratory Practice (cGLP) -faciliteiten. De klinische fase I/II-studie werd officieel goedgekeurd door het Taiwanese ministerie van Volksgezondheid en uitgevoerd in een klinisch centrum om aan te tonen dat adjuvante immunotherapie met ADCTA-G veilig was en blijkbaar de overleving van GBM-patiënten kon verlengen.