Вакцина против опухоли на основе дендритных клеток Адъювантная иммунотерапия мультиформной глиобластомы человека (глиомы IV степени ВОЗ)

Обоснование и предыстория:

Мультиформная глиобластома (GBM) и другие злокачественные глиомы головного мозга IV степени по ВОЗ являются одними из самых летальных видов рака человека. Несмотря на текущий интенсивный мультимодальный режим, включающий использование темозоломида (ТМЗ) для комбинированной химиолучевой терапии (ХЛТ) и для последующей адъювантной химиотерапии, средний период выживаемости пациентов с ГБМ по-прежнему составляет 8-16 месяцев после постановки диагноза и операции, с прогнозом, варьирующимся в зависимости от демографические особенности, такие как возраст, типы лучевой терапии и меры химиотерапии. Эти смертельные виды рака головного мозга обычно содержат раковые клетки с мутацией в определенных генах. Кроме того, мутировавшие раковые клетки GBM обычно гетерогенны; и разные пациенты с глиомой могут иметь индивидуальные наборы гетерогенных раковых клеток глиомы, в которых мутантные гены будут генерировать измененные антигены, которые могут быть распознаны адаптивной иммунной системой пациента, чтобы вызвать иммуно-нацеленные ответы для отторжения или уничтожения опухолевых клеток глиомы. Тем не менее, ГБМ по-прежнему является фатальным, потому что он обладает сильным иммунодепрессивным действием, то есть способен вызывать анергию иммунных эффекторных клеток в организме. Хотя хирургическая резекция быстрорастущей опухоли предотвратит дальнейшие физические повреждения головного мозга и сократит иммуносупрессию, уже анергированные эффекторные Т-лимфоциты все еще нуждаются в функциональном восстановлении. С другой стороны, послеоперационная TMZ CCRT и адъювантная химиотерапия могут ослабить остаточные опухолевые клетки, но TMZ также ослабит, если не убьет, активные Т-лимфоциты в целом, включая анти-GBM-лимфоциты. Поэтому важно использовать систему адаптивного иммунитета для эффективной терапии ГБМ. Для применения адаптивной иммунотерапии лучше всего использовать хирургический образец опухоли каждого пациента для приготовления собственных индивидуальных «антигенов регрессии опухоли» для загрузки в собственные дендритные клетки пациента («профессиональные» антиген-процессирующие и презентирующие клетки иммунной системы). Дендритные клетки, нагруженные опухолеспецифическими антигенами, после созревания и инокуляции («вакцинации») будут мигрировать/домой в область Т-клеток лимфатических узлов и стимулировать пролиферацию опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов, которые будут перемещаться из лимфатического узла, чтобы найти поражение опухолью головного мозга, чтобы атаковать и уничтожить остаточные опухолевые клетки ГБМ, что приводит к предотвращению рецидива ГБМ.

С вышеупомянутыми рабочими гипотезами исследователи провели трансляционное исследование с 1997 по 2002 год. Был разработан специальный метод получения иммунотерапевтического средства, которое получило название «антигены аутологичных дендритных клеток/аутологичных опухолевых клеток ГБМ» (ADCTA-G). Для целей клинических испытаний исследователи установили стандартные операционные процедуры (СОП) метода с использованием цитокинов и фармацевтических реагентов, отвечающих требованиям надлежащей производственной практики (cGMP). Индивидуальные партии ADCTA-G для всех пациентов с глиобластомой, участвовавших в исследовании, изготавливаются в помещениях с высокой эффективностью задержания частиц (HEPA) с воздушной фильтрацией и безмикробным биозащитным барьером в соответствии с надлежащей лабораторной практикой (cGLP). Клинические испытания фазы I/II были официально одобрены Департаментом здравоохранения Тайваня и проводились в клиническом центре, чтобы продемонстрировать, что адъювантная иммунотерапия ADCTA-G безопасна и, по-видимому, может увеличить выживаемость пациентов с глиобластомой.