Dendritisk cellebasert tumorvaksineadjuvant immunterapi av human glioblastoma multiforme (WHO grad IV gliomer)

Begrunnelse og bakgrunn:

Glioblastoma multiforme (GBM) og andre WHO grad IV maligne gliomer i hjernen er blant de mest dødelige kreftformene hos mennesker. Til tross for dagens intensive multimodale regime inkludert bruk av temozolomid (TMZ) for kombinert kjemo-radioterapi (CCRT) og for påfølgende adjuvant kjemoterapi, er middels overlevelsesperiode for GBM-pasienter fortsatt 8-16 måneder etter diagnose og operasjon, med prognose variert iht. demografiske trekk som alder, strålebehandlingstyper og kjemoterapitiltak. Disse dødelige hjernekreftene inneholder generelt kreftceller med mutasjon i visse gener. Dessuten er de muterte GBM-kreftcellene vanligvis heterogene; og forskjellige GBM-pasienter kan ha individuelle sett med heterogene gliomkreftceller der mutante gener vil generere endrede antigener som kan gjenkjennes av pasientens adaptive immunsystem for å montere immunmålrettede responser for å avvise eller drepe GBM-tumorcellene. Imidlertid er GBM fortsatt dødelig fordi det er svært immunsuppressivt, dvs. i stand til å anergisere immuneffektorcellene i kroppen. Selv om kirurgisk reseksjon av raskt ekspanderende tumormasse vil forhindre ytterligere fysiske skader på hjernen og begrense immunsuppresjonen, krever de allerede anergiserte effektor-T-lymfocyttene fortsatt funksjonell restaurering. På den annen side kan postkirurgisk TMZ CCRT og adjuvant kjemoterapi svekke de resterende tumorcellene, men TMZ vil også svekke hvis ikke drepe de aktive T-lymfocyttene generelt, inkludert anti-GBM-lymfocytter. Det er derfor viktig å utnytte det adaptive immunsystemet for effektiv terapi av GBM. For å anvende den adaptive immunterapien, er det best å bruke hver pasients kirurgiske tumorprøve for å forberede de egne individuelle "tumorregresjonsantigener" for lasting på pasientens egne dendrittiske celler (det "profesjonelle" antigenet som behandler og presenterer celler i immunsystemet). Dendrittiske celler lastet med tumorspesifikke antigener, ved modning og inokulering ("vaksinasjon"), vil migrere/hjem til T-celleområdet til lymfeknuter og stimulere spredning av tumorspesifikke cytotoksiske T-lymfocytter som ville bevege seg ut av lymfeknuten for å finne hjernesvulstlesjonen for å angripe og utrydde de resterende GBM-tumorcellene, noe som resulterer i forebygging av GBM-residiv.

Med forannevnte arbeidshypoteser utførte etterforskerne translasjonsforskning fra 1997 til 2002. Det er utviklet en spesiell metode for produksjon av et immunterapeutisk middel, som kalles "autologe dendritiske celler/autologe tumorcelle-antigener av GBM" (ADCTA-G). For kliniske utprøvingsformål har etterforskerne etablert standard operasjonsprosedyrer (SOP) for metoden med bruk av cytokiner og farmasøytiske reagenser av klinisk Good Manufacturing Practice (cGMP). Individuelle ADCTA-G-masser av alle deltakende GBM-pasienter er produsert i høyeffektive partikkelstoppende (HEPA) luftfiltrerte, bakteriefrie biosikkerhetsbarrierer kliniske Good Laboratory Practice (cGLP) fasiliteter. Den kliniske fase I/II studien ble offisielt godkjent av Taiwan Department of Health og utført i et klinisk senter for å demonstrere at ADCTA-G adjuvant immunterapi var trygg og tilsynelatende kunne forlenge overlevelsen for GBM-pasienter.