IMG-7289, ATRA:lla ja ilman, potilailla, joilla on edennyt myeloidisyöpä

Kokeellinen: Kohortti 1a: bomedemstaatti 0,75 mg/kg/vrk

Osallistujat saavat bomedemstaattia 0,75 mg/kg/vrk suun kautta 14 päivän sykleissä, jotka koostuvat 7 päivän hoidosta ja 7 päivän leposta. Osallistujat saavat enintään 4 sykliä (14 päivän jaksot) yhteensä enintään 56 päivän ajan (28 päivää hoidossa).

Lääke: bomedemstat

oraalinen anto

Muut nimet:

• IMG-7289
• MK-3543

Kokeellinen: Kohortti 1b: bomedemstaatti 1,5 mg/kg/vrk

Osallistujat saavat bomedemstaattia 1,5 mg/kg/vrk suun kautta 14 päivän sykleissä, jotka koostuvat 7 päivän hoidosta ja 7 päivän leposta. Osallistujat saavat enintään 4 sykliä (14 päivän jaksot) yhteensä enintään 56 päivän ajan (28 päivää hoidossa).

Lääke: bomedemstat

oraalinen anto

Muut nimet:

• IMG-7289
• MK-3543

Kokeellinen: Kohortti 1c: bomedemstaatti 3 mg/kg/vrk

Osallistujat saavat bomedemstaattia 3 mg/kg/vrk suun kautta 14 päivän sykleissä, jotka koostuvat 7 päivän hoidosta ja 7 päivän leposta. Osallistujat saavat enintään 4 sykliä (14 päivän jaksot) yhteensä enintään 56 päivän ajan (28 päivää hoidossa).

Lääke: bomedemstat

oraalinen anto

Muut nimet:

• IMG-7289
• MK-3543

Kokeellinen: Kohortti 1d: bomedemstaatti 6 mg/kg/vrk suun kautta

Osallistujat saavat bomedemstaattia 6 mg/kg/vrk suun kautta 14 päivän sykleissä, jotka koostuvat 7 päivän hoidosta ja 7 päivän leposta. Osallistujat saavat enintään 4 sykliä (14 päivän jaksot) yhteensä enintään 56 päivän ajan (28 päivää hoidossa).

Lääke: bomedemstat

oraalinen anto

Muut nimet:

• IMG-7289
• MK-3543

Kokeellinen: Kohortti 1x3: bomedemstaatti 3 mg/kg/vrk suun kautta plus tretinoiini 45 mg/m^2/vrk3

Osallistujat saavat bomedemstaattia 3 mg/kg/vrk suun kautta plus tretinoiinia 45 mg/m^2/vrk suun kautta 14 päivän sykleissä, jotka koostuvat 7 päivän hoidosta ja 7 päivän leposta. Osallistujat saavat enintään 4 sykliä (14 päivän jaksot) yhteensä enintään 56 päivän ajan (28 päivää hoidossa).

Lääke: bomedemstat

oraalinen anto

Muut nimet:

• IMG-7289
• MK-3543

Lääke: tretinoiinia

oraalinen anto

Muut nimet:

• Vesanoid®
• ATRA®
• all-trans-retinoiinihappo,

Kokeellinen: Kohortti 1x6: bomedemstaatti 6 mg/kg/vrk plus tretinoiini 45 mg/m^2/vrk

Osallistujat saavat bomedemstaattia 6 mg/kg/vrk suun kautta plus tretinoiinia 45 mg/m^2/vrk suun kautta 14 päivän sykleissä, jotka koostuvat 7 päivän hoidosta ja 7 päivän leposta. Osallistujat saavat enintään 4 sykliä (14 päivän jaksot) yhteensä enintään 56 päivän ajan (28 päivää hoidossa).

Lääke: bomedemstat

oraalinen anto

Muut nimet:

• IMG-7289
• MK-3543

Lääke: tretinoiinia

oraalinen anto

Muut nimet:

• Vesanoid®
• ATRA®
• all-trans-retinoiinihappo,

Kokeellinen: Kohortti 3x: bomedemstaatti 6 mg/kg/vrk plus tretinoiini 45 mg/m^2/vrk

Osallistujat saavat bomedemstaattia 6 mg/kg/vrk suun kautta plus tretinoiinia 45 mg/m^2/vrk suun kautta 21 päivän sykleissä, jotka koostuvat 14 päivän hoidosta ja 7 päivän leposta. Osallistujat saavat enintään 2 sykliä (21 päivän jaksot) yhteensä enintään 42 päivää (28 päivää hoidon aikana).

Lääke: bomedemstat

oraalinen anto

Muut nimet:

• IMG-7289
• MK-3543

Lääke: tretinoiinia

oraalinen anto

Muut nimet:

• Vesanoid®
• ATRA®
• all-trans-retinoiinihappo,

Kokeellinen: Kohortti 4x: bomedemstaatti 6 mg/kg/vrk plus tretinoiini 45 mg/m^2/vrk

Osallistujat saavat bomedemstaattia 6 mg/kg/vrk suun kautta 21 päivän ajan plus tretinoiinia 45 mg/m^2/vrk suun kautta 28 päivän sykleissä, jotka koostuvat 21 päivän hoidosta ja 7 päivän leposta. Osallistujat saavat vähintään yhden syklin (28 päivän jaksot) ja saavat seuraavat jaksot tutkijan harkinnan mukaan.

Lääke: bomedemstat

oraalinen anto

Muut nimet:

• IMG-7289
• MK-3543

Lääke: tretinoiinia

oraalinen anto

Muut nimet:

• Vesanoid®
• ATRA®
• all-trans-retinoiinihappo,

Haitallisen tapahtuman kokeneiden osallistujien määrä (AE)

AE määriteltiin mitä tahansa ei-toivottua fyysistä, psykologista tai käyttäytymiseen liittyvää vaikutusta, jonka osallistuja koki osallistuessaan tutkimustutkimukseen lääkkeen tai biologisen aineen käytön yhteydessä riippumatta siitä, liittyykö se tutkimuslääkkeeseen vai ei. Tämä sisälsi kaikki epäsuotuisat merkit tai oireet, joita osallistuja koki ensimmäisestä annoksesta tutkimuksen päättymiseen asti. AE:n kokeneiden osallistujien määrä esitetään.

Vakavan haittatapahtuman (SAE) kokeneiden osallistujien määrä

SAE määriteltiin mitä tahansa haittatapahtumaa riippumatta siitä, liittyikö tutkimuslääkkeeseen tai ei, joka johti johonkin seuraavista tuloksista:

• Kuolema
• Henkeä uhkaava kokemus
• Vaadittu tai pitkittynyt sairaalahoito
• Pysyvä tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys
• Synnynnäinen poikkeama
• Tärkeät lääketieteelliset tapahtumat, jotka asianmukaisen lääketieteellisen arvion perusteella ovat saattaneet vaarantaa osallistujan ja ovat saattaneet vaatia lääketieteellistä tai kirurgista toimenpiteitä jonkin yllä luetelluista seurauksista estämiseksi.

Esitetään SAE:n kokeneiden osallistujien määrä.

Niiden osallistujien määrä, jotka keskeyttivät tutkimushoidon haittatapahtuman (AE) vuoksi

AE määriteltiin mitä tahansa ei-toivottua fyysistä, psykologista tai käyttäytymiseen liittyvää vaikutusta, jonka osallistuja koki osallistuessaan tutkimustutkimukseen lääkkeen tai biologisen aineen käytön yhteydessä riippumatta siitä, liittyykö se tutkimuslääkkeeseen vai ei. Tämä sisälsi kaikki epäsuotuisat merkit tai oireet, joita osallistuja koki ensimmäisestä annoksesta tutkimuksen päättymiseen asti. Esitetään niiden osallistujien määrä, jotka keskeyttivät tutkimushoidon AE:n vuoksi.

Annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) kokeneiden osallistujien määrä

DLT:t arvioitiin käyttämällä National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -versiota 4.03. DLT määriteltiin joksikin seuraavista tapahtumista, jotka tapahtuvat DLT-arviointijakson aikana ja jonka tutkija pitää mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti liittyvänä bomedemstatiin:

• Kliinisesti merkittävä verenvuototapahtuma
• Mikä tahansa asteen 4 tai 5 ei-hematologinen haittatapahtuma
• Mikä tahansa asteen 3 ei-hematologinen haittatapahtuma, joka ei toipu asteeseen 1 7 päivän kuluessa lääkkeen lopettamisesta, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia: ≥ asteen 3 pahoinvointi, oksentelu tai ripuli, joka reagoi normaaliin lääketieteelliseen hoitoon ja ≥ asteen 3 astenia, joka kestää alle 14 päivää
• Kaikki asteen 3 elektrolyyttihäiriöt, jotka eivät liity taustalla olevaan pahanlaatuisuuteen ja jatkuvat yli 24 tuntia.

Protokollan mukaan DLT:t mitattiin ensimmäisen 28 päivän hoitojakson aikana. DLT:n kokeneiden osallistujien määrä esitetään.

Niiden osallistujien määrä, jotka kokevat 3–5 asteen haittavaikutuksia (AE) National Cancer Instituten yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien (CTCAE) version 4.03 arvioiden mukaan

AE-t arvioitiin vakavuuden mukaan asteikolla 1-5 käyttämällä CTCAE-kriteerejä. luokka 1 = lievä; oireettomat tai lievät oireet; vain kliiniset tai diagnostiset havainnot; tai puuttumista ei ole ilmoitettu. Aste 2 = keskivaikea, minimaalinen, paikallinen tai ei-invasiivinen toimenpide; tai rajoittamalla ikään sopivia instrumentaalitoimintoja jokapäiväisessä elämässä. Aste 3 = vakava tai lääketieteellisesti merkittävä, mutta ei välittömästi hengenvaarallinen; sairaalahoito tai sairaalahoidon pidentäminen indikoitu; käytöstä poistaminen; tai rajoittaa itsehoitoa. Aste 4 = hengenvaaralliset seuraukset, joissa on kiireellinen puuttuminen. Luokka 5 = AE:hen liittyvä kuolema. Niiden osallistujien määrä, jotka kokivat asteen 3–5 AE:n, ilmoitetaan.

Osallistujien määrä, jotka kokivat kiinnostavan lääketieteellisen tapahtuman (MEOI)

Kiinnostavat lääketieteelliset tapahtumat (MEOI) olivat haittatapahtumia, jotka eivät täyttäneet mitään vakavan haittatapahtuman kriteerejä, mutta jotka olivat erityisen kiinnostavia tutkimuksen yhteydessä. MEOI:t sisälsivät alhaisista verihiutaleista johtuvan verenvuodon; elektrokardiogrammi (EKG) QT-korjattu intervalli pidennetty 481-500 millisekuntia; ja infektio, jossa vähintään suun kautta otettava antibiootti-, sieni- tai viruslääkehoito on aiheellista. MEOI:n saaneiden osallistujien määrä esitetään.

Bomedemstatin enimmäispitoisuus (Cmax) yksinään tai Tretinoiinin kanssa annettuna

Cmax määriteltiin bomedemstaatin maksimipitoisuudeksi, joka havaittiin bomedemstaatin yksin tai tretinoiinin kanssa annetun annon jälkeen. Plasmanäytteitä kerättiin useissa aikapisteissä bomedemstatin CMax:n arvioimiseksi käyttämällä ei-osastollisia analyysimenetelmiä syklin 1 osallistujien suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen (sykli 1 = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepoa yhteensä 14 päivää). Sitoutumattoman bomedemstaatin plasmapitoisuudet arvioitiin olettaen, että proteiineihin sitoutuminen oli 60,57 %. Farmakokineettistä analyysiä varten analyysirajan (LOQ) alapuolella olevia plasmapitoisuuksia, jotka esiintyivät ennen antoa ensimmäiseen pitoisuuteen ≥LOQ, käsiteltiin nollana ja sen jälkeen esiintyviä pitoisuuksia käsiteltiin puuttuvina. Määrityksen LOQ oli 1 ng/ml. Protokollan mukaan Cmax määritettiin kohortin 1 osallistujille. Määrityksen LOQ oli 1 ng/ml. Bomedemstaatin Cmax sitoutumattomassa plasmassa on esitetty.

Bomedemstatin enimmäispitoisuuteen (Tmax) kuluva aika yksin tai tretinoiinin kanssa

Tmax oli aika, joka vaadittiin bomedemstaatin enimmäispitoisuuden saavuttamiseen, joka havaittiin bomedemstaatin pelkän tai tretinoiinin kanssa annetun annon jälkeen. Plasmanäytteitä kerättiin useissa aikapisteissä bomedemstaatin TMax-arvon arvioimiseksi käyttämällä ei-osastollisia analyysimenetelmiä syklin 1 osallistujien oraalisen annostelun jälkeen (sykli 1 = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepoa yhteensä 14 päivää). Farmakokineettistä analyysiä varten analyysirajan (LOQ) alapuolella olevia plasmapitoisuuksia, jotka esiintyivät ennen antoa ensimmäiseen pitoisuuteen ≥LOQ, käsiteltiin nollana ja sen jälkeen esiintyviä pitoisuuksia käsiteltiin puuttuvina. Määrityksen LOQ oli 1 ng/ml. Protokollan mukaan Tmax määritettiin kohortin 1 osallistujille. Bomedemstaatin Tmax plasmassa on esitetty.

Pitoisuusaikakäyrän alla oleva alue 0–24 tuntia (AUC0-24 h) Bomedemstatin annoksen jälkeen yksin tai yhdessä tretinoiinin kanssa

AUC0-24h määriteltiin kokonaisaltistukseksi bomedemstaatille 24 tunnin aikana pelkästään bomedemstaatin tai tretinoiinin kanssa annetun bomedemstaatin annon jälkeen. Plasmanäytteitä kerättiin useissa aikapisteissä bomedemstaatin AUC 0-24h:n arvioimiseksi käyttämällä ei-osastollisia analyysimenetelmiä syklin 1 osallistujien oraalisen annostelun jälkeen (sykli 1 = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepoa yhteensä 14 päivää). Sitoutumattoman bomedemstaatin plasmapitoisuudet arvioitiin olettaen, että proteiineihin sitoutuminen oli 60,57 %. Farmakokineettistä analyysiä varten analyysirajan (LOQ) alapuolella olevia plasmapitoisuuksia, jotka esiintyivät ennen antoa ensimmäiseen pitoisuuteen ≥LOQ, käsiteltiin nollana ja sen jälkeen esiintyviä pitoisuuksia käsiteltiin puuttuvina. Määrityksen LOQ oli 1 ng/ml. Protokollan mukaan AUC 0-24h määritettiin kohortin 1 osallistujille. Bomedemstaatin AUC 0-24 h sitoutumattomassa plasmassa esitetään.

Bomedemstatin eliminaation puoliintumisaika (t1/2) yksinään tai yhdessä tretinoiinin kanssa

t1/2 oli aika, joka vaadittiin jakamaan bomedemstaatin pitoisuus kahdella sen jälkeen, kun bomedemstaatti oli saavutettu yksinään tai yhdessä tretinoiinin kanssa. Plasmanäytteitä kerättiin useissa aikapisteissä bomedemstatin t1/2:n arvioimiseksi käyttämällä ei-osastollisia analyysimenetelmiä syklin 1 osallistujien oraalisen annostelun jälkeen (sykli 1 = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepoa yhteensä 14 päivän ajan ). Farmakokineettistä analyysiä varten analyysirajan (LOQ) alapuolella olevia plasmapitoisuuksia, jotka esiintyivät ennen antoa ensimmäiseen pitoisuuteen ≥LOQ, käsiteltiin nollana ja sen jälkeen esiintyviä pitoisuuksia käsiteltiin puuttuvina. Määrityksen LOQ oli 1 ng/ml. Protokollan mukaan t1/2 määritettiin kohortin 1 osallistujille. Bomedemstaatin t1/2 plasmassa on esitetty.

Bomedemstatin näennäinen kokonaispuhdistuma (CL/F) yksinään tai yhdessä tretinoiinin kanssa

CL/F oli plasmatilavuus, josta bomedemstaatti eliminoitui aikayksikköä kohti sen jälkeen, kun bomedemstaattia annettiin yksinään tai annettiin yhdessä tretinoiinin kanssa. Plasmanäytteitä kerättiin useissa aikapisteissä bomedemstatin CL/F:n arvioimiseksi käyttämällä ei-osastollisia analyysimenetelmiä syklin 1 osallistujien oraalisen annostelun jälkeen (sykli 1 = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepoa yhteensä 14 päivän ajan ). Farmakokineettistä analyysiä varten analyysirajan (LOQ) alapuolella olevia plasmapitoisuuksia, jotka esiintyivät ennen antoa ensimmäiseen pitoisuuteen ≥LOQ, käsiteltiin nollana ja sen jälkeen esiintyviä pitoisuuksia käsiteltiin puuttuvina. Määrityksen LOQ oli 1 ng/ml. Protokollan mukaan CL/F määritettiin kohortin 1 osallistujille. Bomedemstaatin CL/F plasmassa on esitetty.

Bomedemstatin jakautumistilavuus (Vz/F) yksinään tai yhdessä tretinoiinin kanssa

Vz/F oli bomedemstaatin jakautumistilavuus terminaalivaiheessa sen jälkeen, kun bomedemstaatilla annettiin yksinään tai yhdessä tretinoiinin kanssa. Plasmanäytteitä kerättiin useissa aikapisteissä bomedemstatin Vz/F:n arvioimiseksi käyttämällä ei-osastollisia analyysimenetelmiä syklin 1 osallistujien oraalisen annostelun jälkeen (sykli 1 = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepoa yhteensä 14 päivän ajan ). Farmakokineettistä analyysiä varten analyysirajan (LOQ) alapuolella olevia plasmapitoisuuksia, jotka esiintyivät ennen antoa ensimmäiseen pitoisuuteen ≥LOQ, käsiteltiin nollana ja sen jälkeen esiintyviä pitoisuuksia käsiteltiin puuttuvina. Määrityksen LOQ oli 1 ng/ml. Protokollan mukaan Vz/F määritettiin kohortin 1 osallistujille. Bomedemstaatin Vz/F plasmassa esitetään.

Bomedemstatin terminaalisen eliminaationopeuden vakio (Kel) yksinään tai Tretinoiinin kanssa annettuna

kel oli nopeus, jolla bomedemstaatti poistui elimistöstä erittymisen tai metabolian kautta sen jälkeen, kun bomedemstaattia annettiin yksinään tai yhdessä tretinoiinin kanssa. Plasmanäytteitä kerättiin useissa aikapisteissä bomedemstatin kel-arvon arvioimiseksi käyttämällä ei-osastollisia analyysimenetelmiä syklin 1 osallistujien suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen (sykli 1 = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepoa yhteensä 14 päivää). kel saatiin lineaarisella pienimmän neliösumman regressiolla sovitetun suoran kaltevuuskerroin logarin (perus e) pitoisuus-aikaprofiilien päätepisteiden kautta. Farmakokineettistä analyysiä varten analyysirajan (LOQ) alapuolella olevia plasmapitoisuuksia, jotka esiintyivät ennen antoa ensimmäiseen pitoisuuteen ≥LOQ, käsiteltiin nollana ja sen jälkeen esiintyviä pitoisuuksia käsiteltiin puuttuvina. Määrityksen LOQ oli 1 ng/ml. Protokollan mukaan kel määritettiin kohortin 1 osallistujille. Bomedemstaatin kel plasmassa on esitetty.

Tapahtumaton selviytyminen (EFS) korkean riskin akuutin myelooisen leukemian (AML) osallistujille

EFS määriteltiin ajaksi ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta siihen päivään, jolloin dokumentoitu EFS-tapahtuma, joka koski resistenssiä, uusiutumista, etenemistä tai kuolemantapausta, johtui mistä tahansa tutkijan arvioimasta syystä. Osallistujat, joilla ei ollut dokumentoituja tapahtumia, sensuroitiin viimeisen taudin arvioinnin päivämääränä. Kaplan-Meier-menetelmällä laskettu EFS on esitetty.

Tapahtumaton selviytyminen (EFS) korkean riskin myelodysplastisten oireyhtymien (MDS) osallistujille

EFS määriteltiin ajaksi ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta siihen päivään, jolloin dokumentoitu EFS-tapahtuma, joka koski resistenssiä, uusiutumista, etenemistä tai kuolemantapausta, johtui mistä tahansa tutkijan arvioimasta syystä. Osallistujat, joilla ei ollut dokumentoituja tapahtumia, sensuroitiin viimeisen taudin arvioinnin päivämääränä. Kaplan-Meier-menetelmällä laskettu EFS on esitetty.

Kokonaiseloonjääminen (OS) korkean riskin akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) osallistuville

OS määriteltiin ajaksi ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Osallistujat, joilla ei ollut dokumentoitua kuolemaa analyysin aikaan, sensuroitiin viimeisen seurantapäivänä. Kaplan-Meier-menetelmällä laskettu käyttöjärjestelmä esitetään.

Kokonaiseloonjääminen (OS) korkean riskin myelodysplastisiin oireyhtymiin (MDS) osallistuville

OS määriteltiin ajaksi ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Osallistujat, joilla ei ollut dokumentoitua kuolemaa analyysin aikaan, sensuroitiin viimeisen seurantapäivänä. Kaplan-Meier-menetelmällä laskettu käyttöjärjestelmä esitetään.

Objektiivinen vasteprosentti (ORR) korkean riskin akuutin myelooisen leukemian (AML) osallistujille määritetty käyttäen tarkistettuja/muokattuja kansainvälisen työryhmän (IWG) vastekriteerejä (Cheson et al., 2003) ja tutkijan arvioima

ORR oli niiden osallistujien prosenttiosuus, joiden vaste oli täydellinen remissio (CR), CR, jossa toipuminen oli epätäydellistä (Cri), morfologinen leukemiavapaa tila (MLFS), osittainen remissio (PR), sytogeneettinen CR (CRc), molekulaarinen CR (CRm) , tai stabiili sairaus (SD):

• CR: <5 % luuytimen (BM) blastit tai blastit Auer-sauvoilla; ei ekstramedullaarista sairautta (EMD); absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/μl; verihiutaleet ≥100 000/μl; verensiirrosta riippumaton
• Cri: CR, jossa on jäännösneutropenia (<1 000/μL) tai trombosytopenia (<100 000/μL); ei EMD:tä; ei vaadi verensiirrosta riippumattomuutta (TI)
• MLFS: <5 % blasteja BM:ssä, jossa on luuydinpilkkejä; ei EMD:tä; ei vaadi TI:tä
• PR: ≥ 50 %:n lasku BM-blasteissa 5-25 %:iin; Neutrofiilit ≥ 1 000/μl; Verihiutaleet ≥ 100 000/μl; verensiirrosta riippumaton. ≤ 5 % puhallus on PR, jos Auer-sauvoja on läsnä
• CRc: CR+palautus normaaliin karyotyyppiin, jos se on alun perin epänormaali
• CRm: CR+ei merkkejä jäännössairaudesta molekyylitesteillä
• SD: Ei todisteita CR:stä, PR:stä, etenemisestä, uusista dysplastisista muutoksista

Paras kokonaisvaste (BOR) korkean riskin akuutin myelooisen leukemian (AML) osallistujille määritetty käyttäen tarkistettuja/muokattuja kansainvälisen työryhmän (IWG) vastekriteerejä (Cheson et al., 2003) ja tutkijan arvioima

BOR oli niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla oli paras kokonaisvaste: CR, Cri, MLFS, PR, CRc, CRm tai SD:

• CR: <5 % luuytimen (BM) blastit tai blastit Auer-sauvoilla; ei ekstramedullaarista sairautta (EMD); absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/μl; verihiutaleet ≥100 000/μl; verensiirrosta riippumaton
• Cri: CR, jossa on jäännösneutropenia (<1 000/μL) tai trombosytopenia (<100 000/μL); ei EMD:tä; ei vaadi verensiirrosta riippumattomuutta (TI)
• MLFS: <5 % blasteja BM:ssä, jossa on luuydinpilkkejä; ei EMD:tä; ei vaadi TI:tä
• PR: ≥ 50 %:n lasku BM-blasteissa 5-25 %:iin; Neutrofiilit ≥ 1 000/μl; Verihiutaleet ≥ 100 000/μl; verensiirrosta riippumaton. ≤ 5 % puhallus on PR, jos Auer-sauvoja on läsnä
• CRc: CR+palautus normaaliin karyotyyppiin, jos se on alun perin epänormaali
• CRm: CR+ei merkkejä jäännössairaudesta molekyylitesteillä
• SD: Ei todisteita CR:stä, PR:stä, etenemisestä, uusista dysplastisista muutoksista

Objektiivinen vasteprosentti (ORR) korkean riskin myelodysplastisten oireyhtymien (MDS) osallistujille määritetty käyttäen tarkistettuja/muokattuja kansainvälisen työryhmän (IWG) vastekriteerejä (Cheson et al., 2006) ja tutkijan arvioima

ORR oli niiden osallistujien prosenttiosuus, joiden vaste oli täydellinen remissio (CR), osittainen remissio (PR), luuytimen CR (CRm), sytogeneettinen vaste (CyR) tai stabiili sairaus (SD), joka kestää ≥4 viikkoa:

• CR: ≤5 % myeloblasteja luuytimessä (BM) kaikkien solulinjojen normaalilla kypsymisellä; jatkuva dysplasia havaitaan; Hgb ≥11 g/dl, verihiutaleet ≥100 x 10^9/l, neutrofiilit ≥1,0 ​​x 10^9/l ja 0 % blasteja ääreisveressä
• PR: Kaikki CR-kriteerit, jos ne olivat epänormaaleja ennen hoitoa, paitsi: BM-blastit vähenivät ≥50 % esikäsittelyyn verrattuna, mutta silti >5 %. Sellulaarisuus ja morfologia eivät ole tärkeitä
• CRm: ≤ 5 % myeloblasteja BM:ssä ja vähenee ≥ 50 % esikäsittelyyn verrattuna. Hematologiset paranemisvasteet ääreisveressä havaitaan luuytimen CR:n lisäksi.
• CyR: Täydellinen = kromosomipoikkeavuuden katoaminen ilman uusien ilmaantumista. Osittainen = kromosomipoikkeavuuden väheneminen ≥ 50 %
• SD: Ei saavutettu vähintään PR:tä, mutta ei todisteita etenemisestä > 8 viikkoon

Paras kokonaisvaste (BOR) tarkistetun/muokatun kansainvälisen työryhmän (IWG) vastekriteerien (Cheson et al., 2006) arvioima: Korkean riskin myelodysplastisten oireyhtymien (MDS) osallistujat

BOR oli niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla oli paras kokonaisvaste CR, PR, CRm, CyR tai SD, joka kesti ≥4 viikkoa:

• CR: ≤5 % myeloblasteja luuytimessä (BM) kaikkien solulinjojen normaalilla kypsymisellä; jatkuva dysplasia havaitaan; Hgb ≥11 g/dl, verihiutaleet ≥100 x 10^9/l, neutrofiilit ≥1,0 ​​x 10^9/l ja 0 % blasteja ääreisveressä
• PR: Kaikki CR-kriteerit, jos ne olivat epänormaaleja ennen hoitoa, paitsi: BM-blastit vähenivät ≥50 % esikäsittelyyn verrattuna, mutta silti >5 %. Sellulaarisuus ja morfologia eivät ole tärkeitä
• CRm: ≤ 5 % myeloblasteja BM:ssä ja vähenee ≥ 50 % esikäsittelyyn verrattuna. Hematologiset paranemisvasteet ääreisveressä havaitaan luuytimen CR:n lisäksi.
• CyR: Täydellinen = kromosomipoikkeavuuden katoaminen ilman uusien ilmaantumista. Osittainen = kromosomipoikkeavuuden väheneminen ≥ 50 %
• SD: Ei saavutettu vähintään PR:tä, mutta ei todisteita etenemisestä > 8 viikkoon

Kokoveren erytrosyyttimäärän enimmäisprosenttimuutos lähtötilanteesta 28 hoitopäivään asti Bomedemstatin annon jälkeen

Kokoverinäytteet kerättiin aikavälein ensimmäisten 4 syklin aikana (syklin pituus = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepopäivää yhteensä 14 päivää), mikä vastaa 28 päivää hoitoa. Punasolumäärän prosentuaalinen muutos lähtötasosta mitattiin. Lähtötilanne oli punasolujen määrä seulonnassa tai viimeinen saatavilla oleva havainto ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Annosten välisen hoitovaikutuksen analyysi määritettiin käyttämällä Kruskal-Wallis-testiä. Tämä analyysi tehtiin tukemaan plasmapitoisuuksien (Cmax ja Cmin) ja altistuksen (AUC) arviointia hematopoieesissa. Protokollan mukaan analyysi oli ennalta määritetty tehtäväksi osallistujille, jotka saivat pelkkää bomedemstaattia. Suurin prosentuaalinen muutos lähtötasosta erytrosyyttimäärässä esitetään.

Kokoveren neutrofiilimäärän enimmäisprosenttimuutos lähtötilanteesta 28 hoitopäivään asti Bomedemstatin annon jälkeen

Kokoverinäytteet kerättiin aikavälein ensimmäisten 4 syklin aikana (syklin pituus = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepopäivää yhteensä 14 päivää), mikä vastaa 28 päivää hoitoa. Prosentuaalinen muutos lähtötasosta neutrofiilien määrässä mitattiin. Lähtötilanne oli neutrofiilien määrä seulonnassa tai viimeinen saatavilla oleva havainto ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Annosten välisen hoitovaikutuksen analyysi määritettiin käyttämällä Kruskal-Wallis-testiä. Tämä analyysi tehtiin tukemaan plasmapitoisuuksien (Cmax ja Cmin) ja altistuksen (AUC) arviointia hematopoieesissa. Protokollan mukaan analyysi oli ennalta määritetty tehtäväksi osallistujille, jotka saivat pelkkää bomedemstaattia. Suurin prosentuaalinen muutos lähtötasosta neutrofiilien määrässä esitetään.

Kokoveren verihiutalemäärän enimmäisprosenttimuutos lähtötilanteesta 28 hoitopäivään asti Bomedemstatin annon jälkeen

Kokoverinäytteet kerättiin aikavälein ensimmäisten 4 syklin aikana (syklin pituus = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepopäivää yhteensä 14 päivää), mikä vastaa 28 päivää hoitoa. Verihiutaleiden määrän prosentuaalinen muutos lähtötasosta mitattiin. Lähtötilanne oli verihiutaleiden määrä seulonnassa tai viimeinen saatavilla oleva havainto ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Annosten välisen hoitovaikutuksen analyysi määritettiin käyttämällä Kruskal-Wallis-testiä. Tämä analyysi tehtiin tukemaan plasmapitoisuuksien (Cmax ja Cmin) ja altistuksen (AUC) arviointia hematopoieesissa. Protokollan mukaan analyysi oli ennalta määritetty tehtäväksi osallistujille, jotka saivat pelkkää bomedemstaattia. Verihiutaleiden määrän suurin prosentuaalinen muutos lähtötasosta esitetään.

Kokoveren retikulosyyttimäärän enimmäisprosenttimuutos lähtötilanteesta 28 hoitopäivään asti Bomedemstatin annon jälkeen

Kokoverinäytteet kerättiin aikavälein ensimmäisten 4 syklin aikana (syklin pituus = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepopäivää yhteensä 14 päivää), mikä vastaa 28 päivää hoitoa. Retikulosyyttimäärän prosentuaalinen muutos lähtötasosta mitattiin. Lähtötilanne oli retikulosyyttien määrä seulonnassa tai viimeinen saatavilla oleva havainto ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Annosten välisen hoitovaikutuksen analyysi määritettiin käyttämällä Kruskal-Wallis-testiä. Tämä analyysi tehtiin tukemaan plasmapitoisuuksien (Cmax ja Cmin) ja altistuksen (AUC) arviointia hematopoieesissa. Protokollan mukaan analyysi oli ennalta määritetty tehtäväksi osallistujille, jotka saivat pelkkää bomedemstaattia. Retikulosyyttimäärän suurin prosentuaalinen muutos lähtötasosta esitetään.

Enimmäisprosenttimuutos lähtötilanteesta 28 hoitopäivään asti kokoveren räjähdysten määrässä Bomedemstatin annon jälkeen

Kokoverinäytteet kerättiin aikavälein ensimmäisten 4 syklin aikana (syklin pituus = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepopäivää yhteensä 14 päivää), mikä vastaa 28 päivää hoitoa. Räjähdysten lukumäärän prosentuaalinen muutos perusviivasta mitattiin. Lähtötilanne oli blastien lukumäärä seulonnassa tai viimeisessä käytettävissä olevassa havainnoissa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Annosten välisen hoitovaikutuksen analyysi määritettiin käyttämällä Kruskal-Wallis-testiä. Tämä analyysi tehtiin tukemaan plasmapitoisuuksien (Cmax ja Cmin) ja altistuksen (AUC) arviointia hematopoieesissa. Protokollan mukaan analyysi oli ennalta määritetty tehtäväksi osallistujille, jotka saivat pelkkää bomedemstaattia. Räjähdysten lukumäärän suurin prosentuaalinen muutos perusviivasta esitetään.

Kokoveren hemoglobiinitason enimmäisprosenttimuutos lähtötilanteesta 28 hoitopäivään asti Bomedemstatin annon jälkeen

Kokoverinäytteet kerättiin aikavälein ensimmäisten 4 syklin aikana (syklin pituus = 7 päivää hoitoa ja 7 päivää lepopäivää yhteensä 14 päivää), mikä vastaa 28 päivää hoitoa. Hemoglobiinitason prosentuaalinen muutos lähtötasosta mitattiin. Lähtötilanne oli hemoglobiinitaso seulonnassa tai viimeinen saatavilla oleva havainto ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Annosten välisen hoitovaikutuksen analyysi määritettiin käyttämällä Kruskal-Wallis-testiä. Tämä analyysi tehtiin tukemaan plasmapitoisuuksien (Cmax ja Cmin) ja altistuksen (AUC) arviointia hematopoieesissa. Protokollan mukaan analyysi oli ennalta määritetty tehtäväksi osallistujille, jotka saivat pelkkää bomedemstaattia. Esitetään hemoglobiinitason suurin prosentuaalinen muutos lähtötasosta.