IMG-7289, z i bez ATRA, u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami szpiku

Eksperymentalny: Kohorta 1a: bomedemstat 0,75 mg/kg mc./dobę

Uczestnicy otrzymują bomedemstat w dawce 0,75 mg/kg/dobę doustnie w 14-dniowych cyklach składających się z 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku. Uczestnicy otrzymają do 4 cykli (cykle 14-dniowe) na łącznie do 56 dni (28 dni leczenia).

Lek: bomedemstat

podanie doustne

Inne nazwy:

• IMG-7289
• MK-3543

Eksperymentalny: Kohorta 1b: bomedemstat 1,5 mg/kg mc./dobę

Uczestnicy otrzymują doustnie bomedemstat w dawce 1,5 mg/kg mc./dobę w 14-dniowych cyklach składających się z 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku. Uczestnicy otrzymają do 4 cykli (cykle 14-dniowe) na łącznie do 56 dni (28 dni leczenia).

Lek: bomedemstat

podanie doustne

Inne nazwy:

• IMG-7289
• MK-3543

Eksperymentalny: Kohorta 1c: bomedemstat 3 mg/kg mc./dobę

Uczestnicy otrzymują bomedemstat w dawce 3 mg/kg mc./dobę doustnie w 14-dniowych cyklach składających się z 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku. Uczestnicy otrzymają do 4 cykli (cykle 14-dniowe) na łącznie do 56 dni (28 dni leczenia).

Lek: bomedemstat

podanie doustne

Inne nazwy:

• IMG-7289
• MK-3543

Eksperymentalny: Kohorta 1d: bomedemstat 6 mg/kg mc./dobę doustnie

Uczestnicy otrzymują bomedemstat w dawce 6 mg/kg/dobę doustnie w 14-dniowych cyklach składających się z 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku. Uczestnicy otrzymają do 4 cykli (cykle 14-dniowe) na łącznie do 56 dni (28 dni leczenia).

Lek: bomedemstat

podanie doustne

Inne nazwy:

• IMG-7289
• MK-3543

Eksperymentalny: Kohorta 1x3: bomedemstat 3 mg/kg/dzień doustnie plus tretynoina 45 mg/m^2/dzień3

Uczestnicy otrzymują doustnie bomedemstat 3 mg/kg/dobę plus tretinoinę 45 mg/m^2/dobę doustnie w 14-dniowych cyklach składających się z 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku. Uczestnicy otrzymają do 4 cykli (cykle 14-dniowe) na łącznie do 56 dni (28 dni leczenia).

Lek: bomedemstat

podanie doustne

Inne nazwy:

• IMG-7289
• MK-3543

Lek: tretynoina

podanie doustne

Inne nazwy:

• Vesanoid®
• ATRA®
• kwas all-trans retinowy,

Eksperymentalny: Kohorta 1x6: bomedemstat 6 mg/kg/dzień plus tretynoina 45 mg/m^2/dzień

Uczestnicy otrzymują doustnie bomedemstat 6 mg/kg/dobę plus tretinoinę 45 mg/m^2/dobę doustnie w 14-dniowych cyklach składających się z 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku. Uczestnicy otrzymają do 4 cykli (cykle 14-dniowe) na łącznie do 56 dni (28 dni leczenia).

Lek: bomedemstat

podanie doustne

Inne nazwy:

• IMG-7289
• MK-3543

Lek: tretynoina

podanie doustne

Inne nazwy:

• Vesanoid®
• ATRA®
• kwas all-trans retinowy,

Eksperymentalny: Kohorta 3x: bomedemstat 6 mg/kg/dzień plus tretynoina 45 mg/m^2/dzień

Uczestnicy otrzymują doustnie bomedemstat 6 mg/kg/dobę plus tretinoinę 45 mg/m^2/dobę doustnie w 21-dniowych cyklach składających się z 14 dni leczenia i 7 dni odpoczynku. Uczestnicy otrzymają do 2 cykli (cykle 21-dniowe) na łącznie do 42 dni (28 dni leczenia).

Lek: bomedemstat

podanie doustne

Inne nazwy:

• IMG-7289
• MK-3543

Lek: tretynoina

podanie doustne

Inne nazwy:

• Vesanoid®
• ATRA®
• kwas all-trans retinowy,

Eksperymentalny: Kohorta 4x: bomedemstat 6 mg/kg/dzień plus tretynoina 45 mg/m^2/dzień

Uczestnicy otrzymują bomedemstat 6 mg/kg/dzień doustnie przez 21 dni plus tretynoinę 45 mg/m^2/dzień doustnie w 28-dniowych cyklach składających się z 21 dni leczenia i 7 dni odpoczynku. Uczestnicy otrzymają co najmniej 1 cykl (cykle 28-dniowe) i otrzymają kolejne cykle według uznania badacza.

Lek: bomedemstat

podanie doustne

Inne nazwy:

• IMG-7289
• MK-3543

Lek: tretynoina

podanie doustne

Inne nazwy:

• Vesanoid®
• ATRA®
• kwas all-trans retinowy,

Liczba uczestników, u których wystąpiło zdarzenie niepożądane (AE)

AE zdefiniowano jako każdy niepożądany efekt fizyczny, psychiczny lub behawioralny, którego doświadczył uczestnik podczas udziału w badaniu naukowym, w związku ze stosowaniem leku lub leku biologicznego, niezależnie od tego, czy był on związany z badanym lekiem, czy nie. Obejmuje to wszelkie niepożądane oznaki lub objawy doświadczane przez uczestnika od czasu podania pierwszej dawki do zakończenia badania. Przedstawiono liczbę uczestników, którzy doświadczyli AE.

Liczba uczestników, u których wystąpiło poważne zdarzenie niepożądane (SAE)

SAE zdefiniowano jako każde zdarzenie niepożądane, niezależnie od tego, czy było ono związane z badanym lekiem, czy też nie, które spowodowało którykolwiek z następujących wyników:

• Śmierć
• Doświadczenie zagrażające życiu
• Wymagana lub przedłużona hospitalizacja pacjenta
• Trwała lub znacząca niepełnosprawność/niezdolność
• Wrodzona anomalia
• Ważne zdarzenia medyczne, które w oparciu o odpowiednią ocenę medyczną mogły zagrozić uczestnikowi i mogły wymagać interwencji medycznej lub chirurgicznej, aby zapobiec jednemu z wyżej wymienionych skutków.

Przedstawiono liczbę uczestników, którzy doświadczyli SAE.

Liczba uczestników, którzy przerwali leczenie w ramach badania z powodu zdarzenia niepożądanego (AE)

AE zdefiniowano jako każdy niepożądany efekt fizyczny, psychiczny lub behawioralny, którego doświadczył uczestnik podczas udziału w badaniu naukowym, w związku ze stosowaniem leku lub leku biologicznego, niezależnie od tego, czy był on związany z badanym lekiem, czy nie. Obejmuje to wszelkie niepożądane oznaki lub objawy doświadczane przez uczestnika od czasu podania pierwszej dawki do zakończenia badania. Przedstawiono liczbę uczestników, którzy przerwali leczenie w ramach badania z powodu zdarzenia niepożądanego.

Liczba uczestników, u których wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę (DLT)

DLT zostały ocenione przy użyciu National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.03. DLT zdefiniowano jako dowolne z poniższych zdarzeń, które wystąpiło podczas okresu oceny DLT i zostało uznane przez Badacza za prawdopodobnie, prawdopodobnie lub zdecydowanie związane z bomedemstatem:

• Klinicznie istotne krwawienie
• Jakiekolwiek niehematologiczne zdarzenie niepożądane stopnia 4. lub 5
• Każde niehematologiczne zdarzenie niepożądane stopnia 3., które nie ustąpiło do stopnia 1. w ciągu 7 dni od odstawienia leku, z następującymi wyjątkami: ≥ nudności, wymioty lub biegunka stopnia 3., które reagują na standardowe leczenie i ≥ osłabienie stopnia 3. trwające krócej niż 14 dni
• Wszelkie nieprawidłowości elektrolitowe stopnia 3 niezwiązane z chorobą podstawową i utrzymujące się dłużej niż 24 godziny.

Zgodnie z protokołem, DLT mierzono podczas pierwszego 28-dniowego okresu leczenia. Przedstawiono liczbę uczestników, którzy doświadczyli DLT.

Liczba uczestników, u których wystąpiły jakiekolwiek zdarzenia niepożądane (AE) stopnia 3 do 5 według oceny National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.03

AE zostały ocenione pod względem ciężkości w skali od 1 do 5 przy użyciu kryteriów CTCAE. Stopień 1 = łagodny; bezobjawowe lub łagodne objawy; wyłącznie obserwacje kliniczne lub diagnostyczne; lub interwencja niewskazana. Stopień 2 = wskazana interwencja umiarkowana, minimalna, miejscowa lub nieinwazyjna; lub ograniczenie odpowiednich do wieku instrumentalnych czynności życia codziennego. Stopień 3 = ciężki lub istotny z medycznego punktu widzenia, ale nie zagrażający bezpośrednio życiu; wskazana hospitalizacja lub przedłużenie hospitalizacji; wyłączenie; lub ograniczenie dbania o siebie. Stopień 4 = konsekwencje zagrażające życiu ze wskazaną pilną interwencją. Stopień 5 = zgon związany z AE. Podano liczbę uczestników, u których wystąpiły AE stopnia 3 do 5.

Liczba uczestników, którzy doświadczyli interesującego zdarzenia medycznego (MEOI)

Interesujące zdarzenia medyczne (MEOI) były zdarzeniami niepożądanymi, które nie spełniały żadnych kryteriów poważnego zdarzenia niepożądanego, ale były szczególnie interesujące w kontekście badania. MEOI obejmowały krwawienia z powodu małej liczby płytek krwi; elektrokardiogram (EKG) skorygowany odstęp QT wydłużony o 481-500 milisekund; i infekcja, gdzie jako minimum wskazana jest doustna interwencja antybiotykowa, przeciwgrzybicza lub przeciwwirusowa. Przedstawiono liczbę uczestników z MEOI.

Maksymalne stężenie (Cmax) samego bomedemstatu lub podawanego z tretynoiną

Cmax zdefiniowano jako maksymalne stężenie bomedemstatu obserwowane po podaniu samego bomedemstatu lub podania z tretynoiną. Próbki osocza pobierano w wielu punktach czasowych w celu oszacowania Cmax bomedemstatu przy użyciu bezprzedziałowych metod analizy po doustnym podaniu dawki uczestnikom cyklu 1 (cykl 1 = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku przez łącznie 14 dni). Stężenie niezwiązanego bomedemstatu w osoczu oszacowano przy założeniu, że wiązanie z białkami wynosi 60,57%. W analizie farmakokinetycznej stężenia w osoczu poniżej granicy oznaczalności (LOQ), które wystąpiły od dawki przed podaniem dawki do pierwszego stężenia ≥LOQ, uznano za 0, a te, które wystąpiły później, uznano za brakujące. LOQ testu wynosił 1 ng/ml. Zgodnie z protokołem Cmax określono dla uczestników Kohorty 1. LOQ testu wynosił 1 ng/ml. Przedstawiono Cmax bomedemstatu w niezwiązanym osoczu.

Czas do maksymalnego stężenia (Tmax) samego bomedemstatu lub podawanego z tretynoiną

Tmax był czasem wymaganym do osiągnięcia maksymalnego stężenia bomedemstatu obserwowanego po podaniu samego bomedemstatu lub podania z tretynoiną. Próbki osocza pobrano w wielu punktach czasowych w celu oszacowania Tmax bomedemstatu przy użyciu bezprzedziałowych metod analizy po doustnym podaniu dawki uczestnikom cyklu 1 (cykl 1 = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku przez łącznie 14 dni). W analizie farmakokinetycznej stężenia w osoczu poniżej granicy oznaczalności (LOQ), które wystąpiły od dawki przed podaniem dawki do pierwszego stężenia ≥LOQ, uznano za 0, a te, które wystąpiły później, uznano za brakujące. LOQ testu wynosił 1 ng/ml. Zgodnie z protokołem Tmax określono dla uczestników Kohorty 1. Przedstawiono Tmax bomedemstatu w osoczu.

Pole pod krzywą stężenia w czasie Od czasu 0 do 24 godzin (AUC0-24h) Po podaniu bomedemstatu samego lub podanego z tretynoiną

AUC0-24h zdefiniowano jako całkowitą ekspozycję na bomedemstat w ciągu 24 godzin po podaniu samego bomedemstatu lub podania z tretynoiną. Próbki osocza pobierano w wielu punktach czasowych w celu oszacowania AUC0-24h bomedemstatu przy użyciu bezprzedziałowych metod analizy po doustnym podaniu dawki pacjentom w Cyklu 1 (Cykl 1 = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku, łącznie 14 dni). Stężenie niezwiązanego bomedemstatu w osoczu oszacowano przy założeniu, że wiązanie z białkami wynosi 60,57%. W analizie farmakokinetycznej stężenia w osoczu poniżej granicy oznaczalności (LOQ), które wystąpiły od dawki przed podaniem dawki do pierwszego stężenia ≥LOQ, uznano za 0, a te, które wystąpiły później, uznano za brakujące. LOQ testu wynosił 1 ng/ml. Zgodnie z protokołem, AUC 0-24h określono dla uczestników w Kohorcie 1. Przedstawiono AUC0-24h bomedemstatu w niezwiązanym osoczu.

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) samego bomedemstatu lub podawanego z tretynoiną

t1/2 był czasem wymaganym do podzielenia stężenia bomedemstatu przez dwa po osiągnięciu pseudorównowagi po podaniu samego bomedemstatu lub podania z tretynoiną. Próbki osocza pobierano w wielu punktach czasowych w celu oszacowania t1/2 bomedemstatu przy użyciu bezprzedziałowych metod analizy po doustnym podaniu dawki uczestnikom cyklu 1 (cykl 1 = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku przez łącznie 14 dni ). W analizie farmakokinetycznej stężenia w osoczu poniżej granicy oznaczalności (LOQ), które wystąpiły od dawki przed podaniem dawki do pierwszego stężenia ≥LOQ, uznano za 0, a te, które wystąpiły później, uznano za brakujące. LOQ testu wynosił 1 ng/ml. Zgodnie z protokołem t1/2 określono dla uczestników w Kohorcie 1. Przedstawiono t1/2 bomedemstatu w osoczu.

Pozorny klirens całkowity (CL/F) samego bomedemstatu lub podawanego z tretynoiną

CL/F to objętość osocza, z której bomedemstat jest eliminowany w jednostce czasu po podaniu samego bomedemstatu lub podania z tretynoiną. Próbki osocza pobierano w wielu punktach czasowych w celu oszacowania CL/F bomedemstatu przy użyciu bezprzedziałowych metod analizy po doustnym podaniu dawki uczestnikom cyklu 1 (cykl 1 = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku przez łącznie 14 dni ). W analizie farmakokinetycznej stężenia w osoczu poniżej granicy oznaczalności (LOQ), które wystąpiły od dawki przed podaniem dawki do pierwszego stężenia ≥LOQ, uznano za 0, a te, które wystąpiły później, uznano za brakujące. LOQ testu wynosił 1 ng/ml. Zgodnie z protokołem CL/F określono dla uczestników Kohorty 1. Przedstawiono CL/F bomedemstatu w osoczu.

Objętość dystrybucji (Vz/F) samego bomedemstatu lub podawanego z tretynoiną

Vz/F była objętością dystrybucji bomedemstatu w fazie końcowej po podaniu samego bomedemstatu lub podania z tretynoiną. Próbki osocza pobierano w wielu punktach czasowych w celu oszacowania Vz/F bomedemstatu przy użyciu bezprzedziałowych metod analizy po doustnym podaniu dawki pacjentom w Cyklu 1 (Cykl 1 = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku przez łącznie 14 dni ). W analizie farmakokinetycznej stężenia w osoczu poniżej granicy oznaczalności (LOQ), które wystąpiły od dawki przed podaniem dawki do pierwszego stężenia ≥LOQ, uznano za 0, a te, które wystąpiły później, uznano za brakujące. LOQ testu wynosił 1 ng/ml. Zgodnie z protokołem Vz/F określono dla uczestników Kohorty 1. Przedstawiono Vz/F bomedemstatu w osoczu.

Stała szybkości eliminacji terminalu (Kel) samego bomedemstatu lub podawanego z tretynoiną

kel to szybkość, z jaką bomedemstat jest usuwany z organizmu poprzez wydalanie lub metabolizm po podaniu samego bomedemstatu lub podania z tretynoiną. Próbki osocza pobierano w wielu punktach czasowych w celu oszacowania kel bomedemstatu przy użyciu niekompartmentowych metod analizy po doustnym podaniu dawki uczestnikom cyklu 1 (cykl 1 = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku przez łącznie 14 dni). kel uzyskano z nachylenia linii, dopasowanej metodą regresji liniowej metodą najmniejszych kwadratów, przechodzącej przez punkty końcowe logarytmicznych (podstawa e) profili stężenie-czas. W analizie farmakokinetycznej stężenia w osoczu poniżej granicy oznaczalności (LOQ), które wystąpiły od dawki przed podaniem dawki do pierwszego stężenia ≥LOQ, uznano za 0, a te, które wystąpiły później, uznano za brakujące. LOQ testu wynosił 1 ng/ml. Zgodnie z protokołem kel określono dla uczestników Kohorty 1. Przedstawiono kel bomedemstatu w osoczu.

Przeżycie bez zdarzeń (EFS) dla uczestników z grupy wysokiego ryzyka z ostrą białaczką szpikową (AML)

EFS zdefiniowano jako czas od pierwszej dawki badanego leku do daty udokumentowanego zdarzenia EFS polegającego na oporności, nawrocie, progresji lub zgonie z jakiejkolwiek przyczyny, ocenionej przez badacza. Uczestnicy bez udokumentowanych zdarzeń zostali ocenzurowani w dniu ostatniej oceny choroby. Przedstawiono EFS obliczony metodą Kaplana-Meiera.

Przeżycie bez zdarzeń (EFS) dla uczestników z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka (MDS)

EFS zdefiniowano jako czas od pierwszej dawki badanego leku do daty udokumentowanego zdarzenia EFS polegającego na oporności, nawrocie, progresji lub zgonie z jakiejkolwiek przyczyny, ocenionej przez badacza. Uczestnicy bez udokumentowanych zdarzeń zostali ocenzurowani w dniu ostatniej oceny choroby. Przedstawiono EFS obliczony metodą Kaplana-Meiera.

Całkowity czas przeżycia (OS) uczestników z ostrą białaczką szpikową (AML) wysokiego ryzyka

OS zdefiniowano jako czas od pierwszej dawki badanego leku do zgonu z dowolnej przyczyny. Uczestnicy bez udokumentowanej śmierci w momencie analizy zostali ocenzurowani w dniu ostatniej obserwacji. Przedstawiono OS obliczone metodą Kaplana-Meiera.

Całkowite przeżycie (OS) uczestników z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka (MDS)

OS zdefiniowano jako czas od pierwszej dawki badanego leku do zgonu z dowolnej przyczyny. Uczestnicy bez udokumentowanej śmierci w momencie analizy zostali ocenzurowani w dniu ostatniej obserwacji. Przedstawiono OS obliczone metodą Kaplana-Meiera.

Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową wysokiego ryzyka (AML) określony na podstawie poprawionych/zmodyfikowanych kryteriów odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) (Cheson i in., 2003) i oceniony przez badacza

ORR był odsetkiem uczestników z całkowitą remisją (CR), CR z niepełnym wyzdrowieniem (Cri), stanem wolnym od białaczki morfologicznej (MLFS), częściową remisją (PR), cytogenetyczną CR (CRc), molekularną CR (CRm) lub choroba stabilna (SD):

• CR: <5% blastów szpiku kostnego (BM) lub blastów za pomocą prętów Auera; brak choroby pozaszpikowej (EMD); bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/μl; płytki krwi ≥100 000/μl; niezależna od transfuzji
• Cri: CR z resztkową neutropenią (<1000/μl) lub trombocytopenią (<100 000/μl); brak EMD; nie wymaga niezależności od transfuzji (TI)
• MLFS: <5% blastów w BM z drzazgami szpiku; brak EMD; nie wymaga TI
• PR: ≥ 50% spadek blastów BM do zakresu 5%-25%; Neutrofile ≥ 1000/μl; płytki krwi ≥ 100 000/μl; niezależna od transfuzji. ≤ 5% blastów to PR, jeśli obecne są pręciki Auera
• CRc: CR + powrót do normalnego kariotypu, jeśli początkowo jest nieprawidłowy
• CRm: CR+brak dowodów choroby resztkowej w badaniach molekularnych
• SD: Brak dowodów na CR, PR, progresję, nowe zmiany dysplastyczne

Najlepsza ogólna odpowiedź (BOR) dla uczestników z ostrą białaczką szpikową wysokiego ryzyka (AML) określona na podstawie poprawionych/zmodyfikowanych kryteriów odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) (Cheson i in., 2003) i oceniona przez badacza

BOR był odsetkiem uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią CR, Cri, MLFS, PR, CRc, CRm lub SD:

• CR: <5% blastów szpiku kostnego (BM) lub blastów za pomocą prętów Auera; brak choroby pozaszpikowej (EMD); bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/μl; płytki krwi ≥100 000/μl; niezależna od transfuzji
• Cri: CR z resztkową neutropenią (<1000/μl) lub trombocytopenią (<100 000/μl); brak EMD; nie wymaga niezależności od transfuzji (TI)
• MLFS: <5% blastów w BM z drzazgami szpiku; brak EMD; nie wymaga TI
• PR: ≥ 50% spadek blastów BM do zakresu 5%-25%; Neutrofile ≥ 1000/μl; płytki krwi ≥ 100 000/μl; niezależna od transfuzji. ≤ 5% blastów to PR, jeśli obecne są pręciki Auera
• CRc: CR + powrót do normalnego kariotypu, jeśli początkowo jest nieprawidłowy
• CRm: CR+brak dowodów choroby resztkowej w badaniach molekularnych
• SD: Brak dowodów na CR, PR, progresję, nowe zmiany dysplastyczne

Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) dla uczestników z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka (MDS) określony za pomocą poprawionych/zmodyfikowanych kryteriów odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) (Cheson i in., 2006) i oceniony przez badacza

ORR był odsetkiem uczestników z odpowiedzią całkowitej remisji (CR), częściowej remisji (PR), szpiku CR (CRm), odpowiedzi cytogenetycznej (CyR) lub stabilnej choroby (SD) utrzymującej się przez ≥4 tygodnie:

• CR: ≤5% mieloblastów w szpiku kostnym (BM) z prawidłowym dojrzewaniem wszystkich linii komórkowych; zostanie zauważona uporczywa dysplazja; Hgb ≥11 g/dl, płytki krwi ≥100 X 10^9/l, neutrofile ≥1,0 ​​x 10^9/l i 0% Blasty we krwi obwodowej
• PR: wszystkie kryteria CR, jeśli przed leczeniem były nieprawidłowe, z wyjątkiem: liczby blastów BM zmniejszyły się o ≥50% w stosunku do leczenia wstępnego, ale nadal >5%. Komórkowość i morfologia nieistotne
• CRm: ≤ 5% mieloblastów w BM i spadek o ≥50% w porównaniu z leczeniem wstępnym. Oprócz CR szpiku kostnego zostaną odnotowane reakcje poprawy hematologicznej we krwi obwodowej.
• CyR: Complete=Zniknięcie nieprawidłowości chromosomalnych bez pojawienia się nowych. Częściowa= ≥50% redukcja nieprawidłowości chromosomalnych
• SD: Nieosiągnięcie co najmniej PR, ale brak oznak progresji przez >8 tygodni

Najlepsza ogólna odpowiedź (BOR) oceniona przez poprawioną/zmodyfikowaną międzynarodową grupę roboczą (IWG) Kryteria odpowiedzi (Cheson i in., 2006): Uczestnicy z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka (MDS)

BOR był odsetkiem uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią CR, PR, CRm, CyR lub SD utrzymującą się przez ≥4 tygodnie:

• CR: ≤5% mieloblastów w szpiku kostnym (BM) z prawidłowym dojrzewaniem wszystkich linii komórkowych; zostanie zauważona uporczywa dysplazja; Hgb ≥11 g/dl, płytki krwi ≥100 X 10^9/l, neutrofile ≥1,0 ​​x 10^9/l i 0% Blasty we krwi obwodowej
• PR: wszystkie kryteria CR, jeśli przed leczeniem były nieprawidłowe, z wyjątkiem: liczby blastów BM zmniejszyły się o ≥50% w stosunku do leczenia wstępnego, ale nadal >5%. Komórkowość i morfologia nieistotne
• CRm: ≤ 5% mieloblastów w BM i spadek o ≥50% w porównaniu z leczeniem wstępnym. Oprócz CR szpiku kostnego zostaną odnotowane reakcje poprawy hematologicznej we krwi obwodowej.
• CyR: Complete=Zniknięcie nieprawidłowości chromosomalnych bez pojawienia się nowych. Częściowa= ≥50% redukcja nieprawidłowości chromosomalnych
• SD: Nieosiągnięcie co najmniej PR, ale brak oznak progresji przez >8 tygodni

Maksymalna procentowa zmiana liczby erytrocytów we krwi pełnej od wartości początkowej do 28 dni leczenia po podaniu bomedemstatu

Próbki krwi pełnej pobierano w odstępach czasowych podczas pierwszych 4 cykli (długość cyklu = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku, łącznie 14 dni), co odpowiada 28 dniom leczenia. Zmierzono procentową zmianę liczby erytrocytów w stosunku do linii podstawowej. Linią wyjściową była liczba erytrocytów podczas badania przesiewowego lub ostatnia dostępna obserwacja przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Analizę efektu leczenia między dawkami określono za pomocą testu Kruskala-Wallisa. Analizę tę przeprowadzono w celu wsparcia oceny stężeń w osoczu (Cmax i Cmin) oraz ekspozycji (AUC) na hematopoezę. Zgodnie z protokołem, analiza została wstępnie określona do wykonania na uczestnikach, którzy otrzymywali sam bomedemstat. Przedstawiono maksymalną procentową zmianę liczby erytrocytów w stosunku do linii podstawowej.

Maksymalna procentowa zmiana od wartości początkowej do 28 dni leczenia liczby neutrofili we krwi pełnej po podaniu bomedemstatu

Próbki krwi pełnej pobierano w odstępach czasowych podczas pierwszych 4 cykli (długość cyklu = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku, łącznie 14 dni), co odpowiada 28 dniom leczenia. Zmierzono procentową zmianę liczby neutrofili w stosunku do wartości wyjściowej. Linią wyjściową była liczba neutrofili podczas badania przesiewowego lub ostatnia dostępna obserwacja przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Analizę efektu leczenia między dawkami określono za pomocą testu Kruskala-Wallisa. Analizę tę przeprowadzono w celu wsparcia oceny stężeń w osoczu (Cmax i Cmin) oraz ekspozycji (AUC) na hematopoezę. Zgodnie z protokołem, analiza została wstępnie określona do wykonania na uczestnikach, którzy otrzymywali sam bomedemstat. Przedstawiono maksymalną procentową zmianę liczby neutrofili w stosunku do wartości początkowej.

Maksymalna procentowa zmiana od wartości początkowej do 28 dni leczenia w liczbie płytek krwi w pełnej krwi po podaniu bomedemstatu

Próbki krwi pełnej pobierano w odstępach czasowych podczas pierwszych 4 cykli (długość cyklu = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku, łącznie 14 dni), co odpowiada 28 dniom leczenia. Zmierzono procentową zmianę liczby płytek krwi w stosunku do wartości wyjściowych. Linią wyjściową była liczba płytek krwi podczas badania przesiewowego lub ostatnia dostępna obserwacja przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Analizę efektu leczenia między dawkami określono za pomocą testu Kruskala-Wallisa. Analizę tę przeprowadzono w celu wsparcia oceny stężeń w osoczu (Cmax i Cmin) oraz ekspozycji (AUC) na hematopoezę. Zgodnie z protokołem, analiza została wstępnie określona do wykonania na uczestnikach, którzy otrzymywali sam bomedemstat. Przedstawiono maksymalną procentową zmianę liczby płytek krwi w stosunku do wartości wyjściowych.

Maksymalna procentowa zmiana liczby retikulocytów we krwi pełnej od wartości początkowej do 28 dni leczenia po podaniu bomedemstatu

Próbki krwi pełnej pobierano w odstępach czasowych podczas pierwszych 4 cykli (długość cyklu = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku, łącznie 14 dni), co odpowiada 28 dniom leczenia. Zmierzono procentową zmianę liczby retikulocytów w stosunku do linii podstawowej. Linią wyjściową była liczba retikulocytów podczas badania przesiewowego lub ostatnia dostępna obserwacja przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Analizę efektu leczenia między dawkami określono za pomocą testu Kruskala-Wallisa. Analizę tę przeprowadzono w celu wsparcia oceny stężeń w osoczu (Cmax i Cmin) oraz ekspozycji (AUC) na hematopoezę. Zgodnie z protokołem, analiza została wstępnie określona do wykonania na uczestnikach, którzy otrzymywali sam bomedemstat. Przedstawiono maksymalną procentową zmianę liczby retikulocytów w stosunku do linii podstawowej.

Maksymalna procentowa zmiana od wartości początkowej do 28 dni leczenia liczby komórek blastycznych w pełnej krwi po podaniu bomedemstatu

Próbki krwi pełnej pobierano w odstępach czasowych podczas pierwszych 4 cykli (długość cyklu = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku, łącznie 14 dni), co odpowiada 28 dniom leczenia. Zmierzono procentową zmianę liczby wybuchów w stosunku do linii podstawowej. Punktem odniesienia była liczba wybuchów podczas badania przesiewowego lub ostatnia dostępna obserwacja przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Analizę efektu leczenia między dawkami określono za pomocą testu Kruskala-Wallisa. Analizę tę przeprowadzono w celu wsparcia oceny stężeń w osoczu (Cmax i Cmin) oraz ekspozycji (AUC) na hematopoezę. Zgodnie z protokołem, analiza została wstępnie określona do wykonania na uczestnikach, którzy otrzymywali sam bomedemstat. Przedstawiono maksymalną procentową zmianę liczby wybuchów w stosunku do wartości wyjściowej.

Maksymalna procentowa zmiana poziomu hemoglobiny we krwi pełnej od wartości początkowej do 28 dni leczenia po podaniu bomedemstatu

Próbki krwi pełnej pobierano w odstępach czasowych podczas pierwszych 4 cykli (długość cyklu = 7 dni leczenia i 7 dni odpoczynku, łącznie 14 dni), co odpowiada 28 dniom leczenia. Mierzono procentową zmianę poziomu hemoglobiny w stosunku do linii podstawowej. Linią wyjściową był poziom hemoglobiny podczas badania przesiewowego lub ostatnia dostępna obserwacja przed pierwszą dawką badanego leku. Analizę efektu leczenia między dawkami określono za pomocą testu Kruskala-Wallisa. Analizę tę przeprowadzono w celu wsparcia oceny stężeń w osoczu (Cmax i Cmin) oraz ekspozycji (AUC) na hematopoezę. Zgodnie z protokołem, analiza została wstępnie określona do wykonania na uczestnikach, którzy otrzymywali sam bomedemstat. Przedstawiono maksymalną procentową zmianę poziomu hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowych.