IMG-7289, mit und ohne ATRA, bei Patienten mit fortgeschrittenen myeloischen Malignomen

Experimental: Kohorte 1a: Bomedemstat 0,75 mg/kg/Tag

Die Teilnehmer erhalten Bomedemstat 0,75 mg/kg/Tag oral in 14-tägigen Zyklen, bestehend aus 7 Behandlungstagen und 7 Ruhetagen. Die Teilnehmer erhalten bis zu 4 Zyklen (14-Tage-Zyklen) für insgesamt bis zu 56 Tage (28 Behandlungstage).

Arzneimittel: bomedemstat

orale Verabreichung

Andere Namen:

• IMG-7289
• MK-3543

Experimental: Kohorte 1b: Bomedemstat 1,5 mg/kg/Tag

Die Teilnehmer erhalten Bomedemstat 1,5 mg/kg/Tag oral in 14-tägigen Zyklen, bestehend aus 7 Behandlungstagen und 7 Ruhetagen. Die Teilnehmer erhalten bis zu 4 Zyklen (14-Tage-Zyklen) für insgesamt bis zu 56 Tage (28 Behandlungstage).

Arzneimittel: bomedemstat

orale Verabreichung

Andere Namen:

• IMG-7289
• MK-3543

Experimental: Kohorte 1c: Bomedemstat 3 mg/kg/Tag

Die Teilnehmer erhalten Bomedemstat 3 mg/kg/Tag oral in 14-tägigen Zyklen, bestehend aus 7 Behandlungstagen und 7 Ruhetagen. Die Teilnehmer erhalten bis zu 4 Zyklen (14-Tage-Zyklen) für insgesamt bis zu 56 Tage (28 Behandlungstage).

Arzneimittel: bomedemstat

orale Verabreichung

Andere Namen:

• IMG-7289
• MK-3543

Experimental: Kohorte 1d: Bomedemstat 6 mg/kg/Tag oral

Die Teilnehmer erhalten Bomedemstat 6 mg/kg/Tag oral in 14-tägigen Zyklen, bestehend aus 7 Behandlungstagen und 7 Ruhetagen. Die Teilnehmer erhalten bis zu 4 Zyklen (14-Tage-Zyklen) für insgesamt bis zu 56 Tage (28 Behandlungstage).

Arzneimittel: bomedemstat

orale Verabreichung

Andere Namen:

• IMG-7289
• MK-3543

Experimental: Kohorte 1x3: Bomedemstat 3 mg/kg/Tag oral plus Tretinoin 45 mg/m²/Tag3

Die Teilnehmer erhalten Bomedemstat 3 mg/kg/Tag oral plus Tretinoin 45 mg/m²/Tag oral in 14-tägigen Zyklen, bestehend aus 7 Behandlungstagen und 7 Ruhetagen. Die Teilnehmer erhalten bis zu 4 Zyklen (14-Tage-Zyklen) für insgesamt bis zu 56 Tage (28 Behandlungstage).

Arzneimittel: bomedemstat

orale Verabreichung

Andere Namen:

• IMG-7289
• MK-3543

Arzneimittel: Tretinoin

orale Verabreichung

Andere Namen:

• Vesanoid®
• ATRA®
• all-trans-Retinsäure,

Experimental: Kohorte 1x6: Bomedemstat 6 mg/kg/Tag plus Tretinoin 45 mg/m²/Tag

Die Teilnehmer erhalten Bomedemstat 6 mg/kg/Tag oral plus Tretinoin 45 mg/m²/Tag oral in 14-tägigen Zyklen, bestehend aus 7 Behandlungstagen und 7 Ruhetagen. Die Teilnehmer erhalten bis zu 4 Zyklen (14-Tage-Zyklen) für insgesamt bis zu 56 Tage (28 Behandlungstage).

Arzneimittel: bomedemstat

orale Verabreichung

Andere Namen:

• IMG-7289
• MK-3543

Arzneimittel: Tretinoin

orale Verabreichung

Andere Namen:

• Vesanoid®
• ATRA®
• all-trans-Retinsäure,

Experimental: Kohorte 3x: Bomedemstat 6 mg/kg/Tag plus Tretinoin 45 mg/m²/Tag

Die Teilnehmer erhalten Bomedemstat 6 mg/kg/Tag oral plus Tretinoin 45 mg/m²/Tag oral in 21-Tage-Zyklen, bestehend aus 14 Behandlungstagen und 7 Ruhetagen. Die Teilnehmer erhalten bis zu 2 Zyklen (21-Tage-Zyklen) für insgesamt bis zu 42 Tage (28 Behandlungstage).

Arzneimittel: bomedemstat

orale Verabreichung

Andere Namen:

• IMG-7289
• MK-3543

Arzneimittel: Tretinoin

orale Verabreichung

Andere Namen:

• Vesanoid®
• ATRA®
• all-trans-Retinsäure,

Experimental: Kohorte 4x: Bomedemstat 6 mg/kg/Tag plus Tretinoin 45 mg/m²/Tag

Die Teilnehmer erhalten 21 Tage lang Bomedemstat 6 mg/kg/Tag oral plus Tretinoin 45 mg/m²/Tag oral in 28-Tage-Zyklen, bestehend aus 21 Behandlungstagen und 7 Ruhetagen. Die Teilnehmer erhalten mindestens 1 Zyklus (28-Tage-Zyklen) und weitere Zyklen nach Ermessen des Prüfarztes.

Arzneimittel: bomedemstat

orale Verabreichung

Andere Namen:

• IMG-7289
• MK-3543

Arzneimittel: Tretinoin

orale Verabreichung

Andere Namen:

• Vesanoid®
• ATRA®
• all-trans-Retinsäure,

Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein unerwünschtes Ereignis (UE) aufgetreten ist

Ein UE wurde als jede unerwünschte physische, psychische oder verhaltensbezogene Wirkung definiert, die ein Teilnehmer während der Teilnahme an einer Prüfstudie im Zusammenhang mit der Verwendung des Arzneimittels oder Biologikums erlebte, unabhängig davon, ob diese mit dem Studienmedikament zusammenhängt oder nicht. Dazu gehörten alle unerwünschten Anzeichen oder Symptome, die der Teilnehmer vom Zeitpunkt der ersten Dosis bis zum Abschluss der Studie verspürte. Dargestellt wird die Anzahl der Teilnehmer, bei denen eine UE aufgetreten ist.

Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) aufgetreten ist

Ein SUE wurde als jedes unerwünschte Ereignis definiert, unabhängig davon, ob es mit dem Studienmedikament zusammenhängt oder nicht und das zu einem der folgenden Ergebnisse führte:

• Tod
• Lebensbedrohliche Erfahrung
• Erforderlicher oder längerer stationärer Krankenhausaufenthalt
• Anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit
• Angeborene Anomalie
• Wichtige medizinische Ereignisse, die nach angemessener medizinischer Beurteilung den Teilnehmer möglicherweise gefährdet haben und möglicherweise einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erforderlich gemacht haben, um eines der oben aufgeführten Ergebnisse zu verhindern.

Dargestellt wird die Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein SUE aufgetreten ist.

Anzahl der Teilnehmer, die die Studienbehandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) abgebrochen haben

Ein UE wurde als jede unerwünschte physische, psychische oder verhaltensbezogene Wirkung definiert, die ein Teilnehmer während der Teilnahme an einer Prüfstudie im Zusammenhang mit der Verwendung des Arzneimittels oder Biologikums erlebte, unabhängig davon, ob diese mit dem Studienmedikament zusammenhängt oder nicht. Dazu gehörten alle unerwünschten Anzeichen oder Symptome, die der Teilnehmer vom Zeitpunkt der ersten Dosis bis zum Abschluss der Studie verspürte. Dargestellt wird die Anzahl der Teilnehmer, die die Studienbehandlung aufgrund eines UE abgebrochen haben.

Anzahl der Teilnehmer, bei denen eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftrat

DLTs wurden anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 des National Cancer Institute bewertet. Ein DLT wurde als eines der folgenden Ereignisse definiert, das während des DLT-Bewertungszeitraums auftritt und vom Prüfer als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit bomedemstat in Zusammenhang gebracht wird:

• Ein klinisch bedeutsames Blutungsereignis
• Jedes nicht-hämatologische unerwünschte Ereignis 4. oder 5. Grades
• Jedes nicht-hämatologische unerwünschte Ereignis vom Grad 3, bei dem innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels keine Erholung auf Grad 1 erfolgt, mit den folgenden Ausnahmen: Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall ≥ Grad 3, die auf die medizinische Standardversorgung ansprechen, und Ästhenie ≥ Grad 3, die weniger als 14 Jahre anhält Tage
• Jede Elektrolytanomalie Grad 3, die nicht mit der zugrunde liegenden Malignität in Zusammenhang steht und länger als 24 Stunden anhält.

Gemäß Protokoll wurden die DLTs während der ersten 28-tägigen Behandlungsperiode gemessen. Dargestellt wird die Anzahl der Teilnehmer, die eine DLT erlebt haben.

Anzahl der Teilnehmer, bei denen unerwünschte Ereignisse (AE) des Grades 3 bis 5 auftraten, gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 des National Cancer Institute

Der Schweregrad der UE wurde anhand der CTCAE-Kriterien auf einer Skala von 1 bis 5 bewertet. Grad 1 = mild; asymptomatische oder leichte Symptome; nur klinische oder diagnostische Beobachtungen; oder Intervention nicht angezeigt. Grad 2 = moderater, minimaler, lokaler oder nichtinvasiver Eingriff angezeigt; oder Einschränkung altersgerechter instrumenteller Aktivitäten des täglichen Lebens. Grad 3 = schwer oder medizinisch bedeutsam, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes angezeigt; deaktivieren; oder die Selbstfürsorge einschränken. Grad 4 = lebensbedrohliche Folgen mit Indikation für dringendes Eingreifen. Grad 5 = Tod im Zusammenhang mit AE. Es wird die Anzahl der Teilnehmer angegeben, bei denen AE der Grade 3 bis 5 auftraten.

Anzahl der Teilnehmer, die ein medizinisches Ereignis von Interesse erlebt haben (MEOI)

Medizinische Ereignisse von Interesse (MEOI) waren unerwünschte Ereignisse, die keine Kriterien für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis erfüllten, aber im Kontext der Studie von besonderem Interesse waren. Zu den MEOIs gehörten Blutungen aufgrund niedriger Blutplättchen; Elektrokardiogramm (EKG) QT-korrigiertes Intervall verlängert um 481–500 Millisekunden; und Infektionen, bei denen mindestens eine orale antibiotische, antimykotische oder antivirale Intervention angezeigt ist. Dargestellt wird die Anzahl der Teilnehmer mit MEOIs.

Maximale Konzentration (Cmax) von Bomedemstat allein oder zusammen mit Tretinoin verabreicht

Cmax wurde als die maximale Bomedemstat-Konzentration definiert, die nach Gabe von Bomedemstat allein oder nach Gabe von Tretinoin beobachtet wurde. Plasmaproben wurden zu mehreren Zeitpunkten entnommen, um die CMax von Bomedemstat mithilfe nicht-kompartimenteller Analysemethoden nach oraler Gabe an die Teilnehmer in Zyklus 1 abzuschätzen (Zyklus 1 = 7 Behandlungstage und 7 Ruhetage für insgesamt 14 Tage). Die ungebundenen Plasmakonzentrationen von Bomedemstat wurden unter der Annahme geschätzt, dass die Proteinbindung 60,57 % betrug. Für die pharmakokinetische Analyse wurden Plasmakonzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (LOQ), die von vor der Dosierung bis zur ersten Konzentration ≥ LOQ auftraten, als 0 behandelt und diejenigen, die danach auftraten, als fehlend behandelt. Der LOQ des Assays betrug 1 ng/ml. Gemäß Protokoll wurde der Cmax für Teilnehmer in Kohorte 1 bestimmt. Der LOQ des Assays betrug 1 ng/ml. Dargestellt ist die Cmax von Bomedemstat in ungebundenem Plasma.

Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von Bomedemstat allein oder zusammen mit Tretinoin verabreicht

Tmax war die Zeit, die erforderlich war, um die maximale Bomedemstat-Konzentration zu erreichen, die nach Gabe von Bomedemstat allein oder nach Gabe von Tretinoin beobachtet wurde. Zu mehreren Zeitpunkten wurden Plasmaproben entnommen, um den TMax von Bomedemstat mithilfe nicht-kompartimenteller Analysemethoden nach oraler Gabe an die Teilnehmer in Zyklus 1 abzuschätzen (Zyklus 1 = 7 Behandlungstage und 7 Ruhetage für insgesamt 14 Tage). Für die pharmakokinetische Analyse wurden Plasmakonzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (LOQ), die von vor der Dosierung bis zur ersten Konzentration ≥ LOQ auftraten, als 0 behandelt und diejenigen, die danach auftraten, als fehlend behandelt. Der LOQ des Assays betrug 1 ng/ml. Gemäß Protokoll wurde der Tmax für Teilnehmer in Kohorte 1 bestimmt. Dargestellt ist die Tmax von Bomedemstat im Plasma.

Bereich unter der Konzentrationszeitkurve von 0 bis 24 Stunden (AUC0-24 Stunden) nach der Gabe von Bomedemstat allein oder zusammen mit Tretinoin

AUC0-24hr wurde als Gesamtexposition von Bomedemstat über 24 Stunden nach Verabreichung von Bomedemstat allein oder zusammen mit Tretinoin definiert. Zu mehreren Zeitpunkten wurden Plasmaproben entnommen, um die AUC 0–24 Stunden von Bomedemstat mithilfe nicht-kompartimenteller Analysemethoden nach oraler Gabe an die Teilnehmer in Zyklus 1 abzuschätzen (Zyklus 1 = 7 Tage Behandlung und 7 Tage Ruhe für insgesamt 14). Tage). Die ungebundenen Plasmakonzentrationen von Bomedemstat wurden unter der Annahme geschätzt, dass die Proteinbindung 60,57 % betrug. Für die pharmakokinetische Analyse wurden Plasmakonzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (LOQ), die von vor der Dosierung bis zur ersten Konzentration ≥ LOQ auftraten, als 0 behandelt und diejenigen, die danach auftraten, als fehlend behandelt. Der LOQ des Assays betrug 1 ng/ml. Gemäß Protokoll wurde die AUC 0–24 Stunden für Teilnehmer in Kohorte 1 bestimmt. Dargestellt ist die AUC 0–24 Stunden von Bomedemstat in ungebundenem Plasma.

Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Bomedemstat allein oder zusammen mit Tretinoin verabreicht

t1/2 war die Zeit, die erforderlich war, um die Bomedemstat-Konzentration nach Erreichen des Pseudogleichgewichts nach alleiniger Gabe von Bomedemstat oder nach Gabe von Tretinoin durch zwei zu teilen. Zu mehreren Zeitpunkten wurden Plasmaproben entnommen, um die t1/2 von Bomedemstat mithilfe nicht-kompartimenteller Analysemethoden nach oraler Gabe an die Teilnehmer in Zyklus 1 abzuschätzen (Zyklus 1 = 7 Behandlungstage und 7 Ruhetage für insgesamt 14 Tage). ). Für die pharmakokinetische Analyse wurden Plasmakonzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (LOQ), die von vor der Dosierung bis zur ersten Konzentration ≥ LOQ auftraten, als 0 behandelt und diejenigen, die danach auftraten, als fehlend behandelt. Der LOQ des Assays betrug 1 ng/ml. Gemäß Protokoll wurde t1/2 für Teilnehmer in Kohorte 1 bestimmt. Dargestellt ist die t1/2 von Bomedemstat im Plasma.

Scheinbare Gesamtkörperclearance (CL/F) von Bomedemstat allein oder zusammen mit Tretinoin

CL/F war das Plasmavolumen, aus dem Bomedemstat pro Zeiteinheit nach Gabe von Bomedemstat allein oder nach Gabe von Tretinoin eliminiert wurde. Plasmaproben wurden zu mehreren Zeitpunkten entnommen, um den CL/F von Bomedemstat mithilfe nicht-kompartimenteller Analysemethoden nach oraler Gabe an Teilnehmer in Zyklus 1 abzuschätzen (Zyklus 1 = 7 Behandlungstage und 7 Ruhetage für insgesamt 14 Tage). ). Für die pharmakokinetische Analyse wurden Plasmakonzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (LOQ), die von vor der Dosierung bis zur ersten Konzentration ≥ LOQ auftraten, als 0 behandelt und diejenigen, die danach auftraten, als fehlend behandelt. Der LOQ des Assays betrug 1 ng/ml. Gemäß Protokoll wurde der CL/F für Teilnehmer in Kohorte 1 bestimmt. Der CL/F von Bomedemstat im Plasma wird dargestellt.

Verteilungsvolumen (Vz/F) von Bomedemstat allein oder zusammen mit Tretinoin verabreicht

Vz/F war das Verteilungsvolumen von Bomedemstat während der Endphase nach Verabreichung von Bomedemstat allein oder zusammen mit Tretinoin. Zu mehreren Zeitpunkten wurden Plasmaproben entnommen, um das Vz/F von Bomedemstat mithilfe nicht-kompartimenteller Analysemethoden nach oraler Gabe an die Teilnehmer in Zyklus 1 abzuschätzen (Zyklus 1 = 7 Behandlungstage und 7 Ruhetage für insgesamt 14 Tage). ). Für die pharmakokinetische Analyse wurden Plasmakonzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (LOQ), die von vor der Dosierung bis zur ersten Konzentration ≥ LOQ auftraten, als 0 behandelt und diejenigen, die danach auftraten, als fehlend behandelt. Der LOQ des Assays betrug 1 ng/ml. Gemäß Protokoll wurde der Vz/F für Teilnehmer in Kohorte 1 bestimmt. Dargestellt ist der Vz/F von Bomedemstat im Plasma.

Konstante der terminalen Eliminationsrate (Kel) von Bomedemstat allein oder zusammen mit Tretinoin verabreicht

Kel war die Geschwindigkeit, mit der Bomedemstat durch Ausscheidung oder Metabolisierung aus dem Körper entfernt wurde, nachdem Bomedemstat allein oder zusammen mit Tretinoin verabreicht wurde. Zu mehreren Zeitpunkten wurden Plasmaproben entnommen, um den Kel von Bomedemstat mithilfe nicht-kompartimenteller Analysemethoden nach oraler Gabe an die Teilnehmer in Zyklus 1 abzuschätzen (Zyklus 1 = 7 Behandlungstage und 7 Ruhetage für insgesamt 14 Tage). kel wurde aus der Steigung der Linie ermittelt, die durch die lineare Regression der kleinsten Quadrate durch die Endpunkte der logarithmischen Konzentrations-Zeit-Profile (Basis e) angepasst wurde. Für die pharmakokinetische Analyse wurden Plasmakonzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (LOQ), die von vor der Dosierung bis zur ersten Konzentration ≥ LOQ auftraten, als 0 behandelt und diejenigen, die danach auftraten, als fehlend behandelt. Der LOQ des Assays betrug 1 ng/ml. Gemäß Protokoll wurde der Kel für Teilnehmer in Kohorte 1 bestimmt. Dargestellt ist der Kel von Bomedemstat im Plasma.

Ereignisfreies Überleben (EFS) für Teilnehmer mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mit hohem Risiko

EFS wurde als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datum eines dokumentierten EFS-Ereignisses von Resistenz, Rückfall, Progression oder Tod aufgrund einer vom Prüfer beurteilten Ursache definiert. Teilnehmer ohne dokumentierte Ereignisse wurden zum Zeitpunkt der letzten Krankheitsbeurteilung zensiert. Das mit der Kaplan-Meier-Methode berechnete EFS wird vorgestellt.

Ereignisfreies Überleben (EFS) für Teilnehmer mit hohem Risiko für myelodysplastische Syndrome (MDS).

EFS wurde als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datum eines dokumentierten EFS-Ereignisses von Resistenz, Rückfall, Progression oder Tod aufgrund einer vom Prüfer beurteilten Ursache definiert. Teilnehmer ohne dokumentierte Ereignisse wurden zum Zeitpunkt der letzten Krankheitsbeurteilung zensiert. Das mit der Kaplan-Meier-Methode berechnete EFS wird vorgestellt.

Gesamtüberleben (OS) für Teilnehmer mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mit hohem Risiko

Das OS wurde als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Tod aus irgendeinem Grund definiert. Teilnehmer ohne dokumentierten Tod zum Zeitpunkt der Analyse wurden zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung zensiert. Dargestellt wird das OS, berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.

Gesamtüberleben (OS) für Teilnehmer mit hohem Risiko für myelodysplastische Syndrome (MDS).

Das OS wurde als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Tod aus irgendeinem Grund definiert. Teilnehmer ohne dokumentierten Tod zum Zeitpunkt der Analyse wurden zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung zensiert. Dargestellt wird das OS, berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.

Objektive Ansprechrate (ORR) für Teilnehmer an akuter myeloischer Leukämie (AML) mit hohem Risiko, bestimmt anhand der überarbeiteten/modifizierten Ansprechkriterien der Internationalen Arbeitsgruppe (IWG) (Cheson et al., 2003) und vom Prüfer bewertet

ORR war der Prozentsatz der Teilnehmer mit einer Antwort von vollständiger Remission (CR), CR mit unvollständiger Genesung (Cri), morphologischem Leukämie-freiem Zustand (MLFS), partieller Remission (PR), zytogenetischer CR (CRc), molekularer CR (CRm). oder stabile Erkrankung (SD):

• CR: <5 % Knochenmarks- (BM) Blasten oder Blasten mit Auer-Stäbchen; keine extramedulläre Erkrankung (EMD); absolute Neutrophilenzahl ≥1000/μL; Blutplättchen ≥100.000/μL; unabhängig von einer Transfusion
• Cri: CR mit restlicher Neutropenie (<1.000/μL) oder Thrombozytopenie (<100.000/μL); kein EMD; erfordert keine Transfusionsunabhängigkeit (TI)
• MLFS: <5 % Blasten in BM mit Markspicula; kein EMD; erfordert keine TI
• PR: ≥ 50 %ige Abnahme der BM-Explosionen auf einen Bereich von 5 %–25 %; Neutrophile ≥ 1.000/μL; Thrombozyten ≥ 100.000/μL; unabhängig von einer Transfusion. ≤ 5 % Explosionen sind PR, wenn Auer-Stäbchen vorhanden sind
• CRc: CR+Reversion zu einem normalen Karyotyp, wenn anfänglich abnormal
• CRm: CR+kein Nachweis einer Resterkrankung durch molekulare Tests
• SD: Keine Hinweise auf CR, PR, Progression oder neue dysplastische Veränderungen

Beste Gesamtreaktion (BOR) für Teilnehmer an akuter myeloischer Leukämie (AML) mit hohem Risiko, ermittelt anhand der überarbeiteten/modifizierten Reaktionskriterien der International Working Group (IWG) (Cheson et al., 2003) und vom Prüfer bewertet

BOR war der Prozentsatz der Teilnehmer mit der besten Gesamtantwort von CR, Cri, MLFS, PR, CRc, CRm oder SD:

• CR: <5 % Knochenmarks- (BM) Blasten oder Blasten mit Auer-Stäbchen; keine extramedulläre Erkrankung (EMD); absolute Neutrophilenzahl ≥1000/μL; Blutplättchen ≥100.000/μL; unabhängig von einer Transfusion
• Cri: CR mit restlicher Neutropenie (<1.000/μL) oder Thrombozytopenie (<100.000/μL); kein EMD; erfordert keine Transfusionsunabhängigkeit (TI)
• MLFS: <5 % Blasten in BM mit Markspicula; kein EMD; erfordert keine TI
• PR: ≥ 50 %ige Abnahme der BM-Explosionen auf einen Bereich von 5 %–25 %; Neutrophile ≥ 1.000/μL; Thrombozyten ≥ 100.000/μL; unabhängig von einer Transfusion. ≤ 5 % Explosionen sind PR, wenn Auer-Stäbchen vorhanden sind
• CRc: CR+Reversion zu einem normalen Karyotyp, wenn anfänglich abnormal
• CRm: CR+kein Nachweis einer Resterkrankung durch molekulare Tests
• SD: Keine Hinweise auf CR, PR, Progression oder neue dysplastische Veränderungen

Objektive Ansprechrate (ORR) für Teilnehmer mit Hochrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (MDS), bestimmt anhand der überarbeiteten/modifizierten Ansprechkriterien der Internationalen Arbeitsgruppe (IWG) (Cheson et al., 2006) und vom Prüfer bewertet

ORR war der Prozentsatz der Teilnehmer mit einer vollständigen Remission (CR), partieller Remission (PR), Knochenmark-CR (CRm), zytogenetischer Reaktion (CyR) oder stabiler Erkrankung (SD), die ≥ 4 Wochen andauerte:

• CR: ≤5 % Myeloblasten im Knochenmark (BM) mit normaler Reifung aller Zelllinien; Es wird eine anhaltende Dysplasie festgestellt; Hgb ≥11 g/dl, Blutplättchen ≥100 x 10^9/l, Neutrophile ≥1,0 ​​x 10^9/l und 0 % Blasten im peripheren Blut
• PR: Alle CR-Kriterien waren vor der Behandlung abnormal, außer: Die BM-Blasten gingen im Vergleich zur Vorbehandlung um ≥50 %, aber immer noch um >5 % zurück. Zellularität und Morphologie nicht relevant
• CRm: ≤ 5 % Myeloblasten im BM und Rückgang um ≥ 50 % gegenüber der Vorbehandlung. Zusätzlich zur Knochenmark-CR werden hämatologische Verbesserungsreaktionen im peripheren Blut festgestellt.
• CyR: Vollständig = Verschwinden der Chromosomenanomalie ohne Auftreten neuer. Teilweise = ≥50 % Reduktion der Chromosomenanomalie
• SD: Es wird nicht mindestens PR erreicht, aber seit mehr als 8 Wochen gibt es keine Anzeichen für eine Progression

Beste Gesamtreaktion (BOR), bewertet durch die Reaktionskriterien der Revised/Modified International Working Group (IWG) (Cheson et al., 2006): Teilnehmer mit hohem Risiko für myelodysplastische Syndrome (MDS).

BOR war der Prozentsatz der Teilnehmer mit der besten Gesamtreaktion von CR, PR, CRm, CyR oder SD über einen Zeitraum von ≥ 4 Wochen:

• CR: ≤5 % Myeloblasten im Knochenmark (BM) mit normaler Reifung aller Zelllinien; Es wird eine anhaltende Dysplasie festgestellt; Hgb ≥11 g/dl, Blutplättchen ≥100 x 10^9/l, Neutrophile ≥1,0 ​​x 10^9/l und 0 % Blasten im peripheren Blut
• PR: Alle CR-Kriterien waren vor der Behandlung abnormal, außer: Die BM-Blasten gingen im Vergleich zur Vorbehandlung um ≥50 %, aber immer noch um >5 % zurück. Zellularität und Morphologie nicht relevant
• CRm: ≤ 5 % Myeloblasten im BM und Rückgang um ≥ 50 % gegenüber der Vorbehandlung. Zusätzlich zur Knochenmark-CR werden hämatologische Verbesserungsreaktionen im peripheren Blut festgestellt.
• CyR: Vollständig = Verschwinden der Chromosomenanomalie ohne Auftreten neuer. Teilweise = ≥50 % Reduktion der Chromosomenanomalie
• SD: Es wird nicht mindestens PR erreicht, aber seit mehr als 8 Wochen gibt es keine Anzeichen für eine Progression

Maximale prozentuale Änderung der Erythrozytenzahl im Vollblut nach Verabreichung von Bomedemstat gegenüber dem Ausgangswert bis zu 28 Behandlungstagen

Während der ersten 4 Zyklen wurden in bestimmten Zeitabständen Vollblutproben entnommen (Zykluslänge = 7 Behandlungstage und 7 Ruhetage für insgesamt 14 Tage), was 28 Behandlungstagen entspricht. Die prozentuale Veränderung der Erythrozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert wurde gemessen. Ausgangswert war die Erythrozytenzahl beim Screening oder die letzte verfügbare Beobachtung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Eine Analyse der Behandlungswirkung zwischen den Dosen wurde mithilfe eines Kruskal-Wallis-Tests ermittelt. Diese Analyse wurde durchgeführt, um die Bewertung der Plasmakonzentrationen (Cmax und Cmin) und der Exposition (AUC) für die Hämatopoese zu unterstützen. Laut Protokoll war die Analyse vorab so festgelegt, dass sie an Teilnehmern durchgeführt werden sollte, die nur Bomedemstat erhielten. Dargestellt ist die maximale prozentuale Veränderung der Erythrozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert.

Maximale prozentuale Änderung der Neutrophilenzahl im Vollblut nach Verabreichung von Bomedemstat gegenüber dem Ausgangswert bis zu 28 Behandlungstagen

Während der ersten 4 Zyklen wurden in bestimmten Zeitabständen Vollblutproben entnommen (Zykluslänge = 7 Behandlungstage und 7 Ruhetage für insgesamt 14 Tage), was 28 Behandlungstagen entspricht. Die prozentuale Veränderung der Neutrophilenzahl gegenüber dem Ausgangswert wurde gemessen. Ausgangswert war die Neutrophilenzahl beim Screening oder die letzte verfügbare Beobachtung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Eine Analyse der Behandlungswirkung zwischen den Dosen wurde mithilfe eines Kruskal-Wallis-Tests ermittelt. Diese Analyse wurde durchgeführt, um die Bewertung der Plasmakonzentrationen (Cmax und Cmin) und der Exposition (AUC) für die Hämatopoese zu unterstützen. Laut Protokoll war die Analyse vorab so festgelegt, dass sie an Teilnehmern durchgeführt werden sollte, die nur Bomedemstat erhielten. Dargestellt ist die maximale prozentuale Veränderung der Neutrophilenzahl gegenüber dem Ausgangswert.

Maximale prozentuale Änderung der Thrombozytenzahl im Vollblut nach Verabreichung von Bomedemstat gegenüber dem Ausgangswert bis zu 28 Behandlungstage

Während der ersten 4 Zyklen wurden in bestimmten Zeitabständen Vollblutproben entnommen (Zykluslänge = 7 Behandlungstage und 7 Ruhetage für insgesamt 14 Tage), was 28 Behandlungstagen entspricht. Die prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert wurde gemessen. Ausgangswert war die Thrombozytenzahl beim Screening oder die letzte verfügbare Beobachtung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Eine Analyse der Behandlungswirkung zwischen den Dosen wurde mithilfe eines Kruskal-Wallis-Tests ermittelt. Diese Analyse wurde durchgeführt, um die Bewertung der Plasmakonzentrationen (Cmax und Cmin) und der Exposition (AUC) für die Hämatopoese zu unterstützen. Laut Protokoll war die Analyse vorab so festgelegt, dass sie an Teilnehmern durchgeführt werden sollte, die nur Bomedemstat erhielten. Dargestellt ist die maximale prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert.

Maximale prozentuale Änderung der Retikulozytenzahl im Vollblut nach Verabreichung von Bomedemstat gegenüber dem Ausgangswert bis zu 28 Behandlungstagen

Während der ersten 4 Zyklen wurden in bestimmten Zeitabständen Vollblutproben entnommen (Zykluslänge = 7 Behandlungstage und 7 Ruhetage für insgesamt 14 Tage), was 28 Behandlungstagen entspricht. Die prozentuale Veränderung der Retikulozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert wurde gemessen. Ausgangswert war die Retikulozytenzahl beim Screening oder die letzte verfügbare Beobachtung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Eine Analyse der Behandlungswirkung zwischen den Dosen wurde mithilfe eines Kruskal-Wallis-Tests ermittelt. Diese Analyse wurde durchgeführt, um die Bewertung der Plasmakonzentrationen (Cmax und Cmin) und der Exposition (AUC) für die Hämatopoese zu unterstützen. Laut Protokoll war die Analyse vorab so festgelegt, dass sie an Teilnehmern durchgeführt werden sollte, die nur Bomedemstat erhielten. Dargestellt ist die maximale prozentuale Veränderung der Retikulozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert.

Maximale prozentuale Änderung der Anzahl der Blasten im Vollblut nach Verabreichung von Bomedemstat gegenüber dem Ausgangswert bis zu 28 Behandlungstagen

Während der ersten 4 Zyklen wurden in bestimmten Zeitabständen Vollblutproben entnommen (Zykluslänge = 7 Behandlungstage und 7 Ruhetage für insgesamt 14 Tage), was 28 Behandlungstagen entspricht. Gemessen wurde die prozentuale Veränderung der Anzahl der Explosionen gegenüber dem Ausgangswert. Der Ausgangswert war die Anzahl der Blasten beim Screening oder die letzte verfügbare Beobachtung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Eine Analyse der Behandlungswirkung zwischen den Dosen wurde mithilfe eines Kruskal-Wallis-Tests ermittelt. Diese Analyse wurde durchgeführt, um die Bewertung der Plasmakonzentrationen (Cmax und Cmin) und der Exposition (AUC) für die Hämatopoese zu unterstützen. Laut Protokoll war die Analyse vorab so festgelegt, dass sie an Teilnehmern durchgeführt werden sollte, die nur Bomedemstat erhielten. Dargestellt ist die maximale prozentuale Änderung der Anzahl der Explosionen gegenüber dem Ausgangswert.

Maximale prozentuale Änderung des Hämoglobinspiegels im Vollblut nach Verabreichung von Bomedemstat gegenüber dem Ausgangswert bis zu 28 Behandlungstagen

Während der ersten 4 Zyklen wurden in bestimmten Zeitabständen Vollblutproben entnommen (Zykluslänge = 7 Behandlungstage und 7 Ruhetage für insgesamt 14 Tage), was 28 Behandlungstagen entspricht. Die prozentuale Veränderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert wurde gemessen. Der Ausgangswert war der Hämoglobinspiegel beim Screening oder die letzte verfügbare Beobachtung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Eine Analyse der Behandlungswirkung zwischen den Dosen wurde mithilfe eines Kruskal-Wallis-Tests ermittelt. Diese Analyse wurde durchgeführt, um die Bewertung der Plasmakonzentrationen (Cmax und Cmin) und der Exposition (AUC) für die Hämatopoese zu unterstützen. Laut Protokoll war die Analyse vorab so festgelegt, dass sie an Teilnehmern durchgeführt werden sollte, die nur Bomedemstat erhielten. Dargestellt ist die maximale prozentuale Änderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert.