Hemodialyysipotilaiden verisuonten kalkkeutumien riskitekijät: missä määrin K2-vitamiinin puutos on osallisena?

Tausta Suurimmalla osalla potilaista, jotka saavuttavat loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) ja dialyysin, on verisuonten kalkkeutumia. Näillä verisuonten kalkkeutumilla on taipumus lisätä kuolleisuutta tässä tietyssä populaatiossa. On osoitettu, että suuret verisuonten kalkkeutumien pistemäärät terveellä potilaalla, jolla ei ole kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, johtavat korkeampaan kuolleisuuteen verrattuna henkilöihin, joilla on ≥3 riskitekijää ilman kalkkeutumista. Hemodialyysipotilailla (HD) sydän- ja verisuoniriskitekijöitä on lukuisia ja niitä ovat perinteiset, kuten ikä, tupakointi, diabetes, verenpainetauti, hyperlipidemia ja krooniselle munuaissairaudelle (CKD) spesifiset, kuten esimerkiksi hyperparatyreoosi. Kaikki nämä tosiasiat ovat pakottavia perusteita etsiä vakavasti hoitoa verisuonten kalkkeutumista vastaan. Siksi vuoden 2009 munuaistauti: Parantavat maailmanlaajuiset tulokset (KDIGO) kliinisen käytännön ohjeisto kroonisen munuaissairauden diagnosointiin, arviointiin, ehkäisyyn ja hoitoon (CKD-MBD) on ehdottanut, että verisuonten kalkkeutumispisteet mitataan lateraalisesti. vatsan röntgenkuva, joka on kustannustehokas vaihtoehto tavalliselle tietokonetomografiaan perustuvalle kuvantamiselle.

Verisuonten kalkkeutumisen vähentämiseksi tai estämiseksi kroonista munuaissairauspotilaita (CKD) sairastavilla potilailla on aiemmin tutkittu monia interventioita. Niihin on kuulunut hoitoja, kuten statiineja, ei-kalsiumpohjaisia ​​fosfaatin sitojia ja sinakalseettia. Toistaiseksi ei-kalsiumpohjaisilla fosfaatin sitojilla on ollut merkittävää hyötyä kuolleisuuteen, mutta mikään tutkimuksista ei osoittanut vankkaa hyödyllistä vaikutusta verisuonten kalkkeutumiseen.

Viime vuosina on saatu merkittäviä tietoja verisuonten kalkkeutumien ja defosforyloidun alikarboksyloidun MGP:n (dp-ucMGP) plasmatasojen välisestä yhteydestä. dp-ucMGP on Matrix gla -proteiinin (MGP) inaktiivinen muoto. MGP on pieni proteiini, jonka tiedetään toimivan paikallisesti kudoksissa kalkkeutumisen estäjänä ja se on K-vitamiiniriippuvainen. Korkeat dp-ucMGP-tasot heijastavat MGP:n alhaista aktiivisuutta. K2-vitamiinin puutos on yksi dp-ucMGP:tä lisäävistä tekijöistä. On myös julkaistu useita raportteja, jotka osoittavat, että dp-ucMGP-tasot nousevat vähitellen 40 vuoden iän jälkeen ja ovat merkittävästi korkeampia yli 65-vuotiailla potilailla, joilla on diabetes, aorttastenoosi, sydämen vajaatoiminta ja K-vitamiiniantagonistit (VKA). Ne ovat myös erittäin korkeita dialyysihoitoa saavilla ESRD-potilailla. Lisäksi VKA:n ja dialyysin yhdistelmä lisää kalsifylaksian ilmaantuvuutta.

Koska korkeat dp-ucMGP-tasot viittaavat k2-vitamiinin puutteeseen ja liittyvät verisuonten kalkkeutumiseen, suuren riskin potilaiden, erityisesti krooninen munuaistautipotilaiden, täydentäminen k2-vitamiinilla (menakinonilla) näyttää erittäin lupaavalta. K2-vitamiinia voidaan antaa potilaalle pillerinä tai tietyn ruokavalion kautta. Ruoka, joka näyttää vaikuttavan dp-ucMGP-tasoihin, sisältää nattoa ja fermentoitua juustoa, kuten camembert, vuohenjuusto tai gouda.

K2-vitamiinilisää analysoitiin useissa eurooppalaisissa HD-kohorteissa. Vuonna 2012 Westenfeld et al. osoittivat, että k2-vitamiinilisät hemodialyysipotilailla johtavat annoksesta riippuvaiseen plasman dp-ucMGP-tasojen laskuun. Caluwé at al toisti tämän vuonna 2014, ja ne molemmat osoittivat, että annos 360 μg/d alentaa dp-ucMGP:tä 30–33 %.

Tutkimukset potilailla, joilla oli normaali munuaisten toiminta, osoittivat dp-ucMGP:n suurempaa laskua ~50 % alle 180 µg/d menakinonia, ja tämä voidaan selittää monin tavoin. Joko K2-vitamiinin puutos on hyvin syvällinen kroonisessa munuaissairauspotilailla ja erityisesti dialyysipotilailla, tai dp-ucMGP ei heijasta vain k2-vitamiinin puutetta näillä potilailla. Korkea dp-ucMGP saattaa liittyä muihin kroonisen munuaissairauden kalkkeutumisen riskitekijöihin, kuten fosfaatti-, kalsium- tai lisäkilpirauhashormoniin (PTH).

Lähi-idän ruokavalio eroaa Euroopan maista, eikä MGP-aktiivisuutta eikä K2-vitamiinilisää ole vielä tutkittu dialyysipopulaatioissa tässä osassa maailmaa.

Tästä syystä tämä tutkimus suoritetaan libanonilaisessa hemodialyysikeskuksessa, jossa potilaat saavat k2-vitamiinia 4 viikon ajan. Tutkijat arvioivat ensin dp-ucMGP:n vähenemisnopeuden K2-vitamiinilisän jälkeen ja korrelaation tämän laskunopeuden ja AC24-pistemäärän välillä. He analysoivat myös tekijöitä, jotka liittyvät korkeisiin dp-ucMGP-tasoihin. Lopuksi he määrittelevät dp-ucMGP:n vähenemisnopeuden VKA:n poistamisen jälkeen pienessä alaryhmässä ennen niiden sisällyttämistä tutkimukseen.

Menetelmät ja suunnittelu

Kokeen suunnittelu, osallistujat ja tiedonkeruu Tämä on prospektiivinen, interventiota edeltävä kliininen tutkimus. Kaikki yhdessä dialyysikeskuksessa olevat yli 18-vuotiaat potilaat, jotka ovat kroonista hemodialyysihoitoa yli kuukauden ajan, otetaan mukaan. Potilaat, jotka käyttävät VKA:ta eivätkä voi lopettaa sitä (sydänläppien vaihtotapaukset), suljetaan pois. Kokeilujakson arvioitu kokonaiskesto on 4 viikkoa.

Demografiset tiedot, liitännäissairaudet, lääkkeet ja laboratoriotulokset kerätään potilaiden potilaskertomuksista. Tutkittavat muuttujat ovat: ikä, sukupuoli, dialyysikuukaudet, jäännösdiureesi, BMI, urean vähennyssuhde (URR), diabetes, verenpainetauti, tupakointi, hyperlipidemia, kalsiumin ja ei-kalsiumpohjaiset fosfaatin sitojat, sinakalseetti, alfakalsidoli, AC -24 pisteet, dp-ucMGP-taso, albumiini, sepelvaltimotauti, kalsiumin, fosforin ja lisäkilpirauhashormonin (PTH) keskiarvo.

Kalsium-, fosfori-, PTH-, LDL-kolesteroli- ja seerumin albumiinitasot kerätään potilaan sairauskertomuksesta. Kalsium ja fosfori mitataan kuukausittain rutiininomaisesti; 12 viimeisimmän mittauksen keskiarvo lasketaan. PTH mitataan 4-6 kuukauden välein; jokaisen potilaan kaikki PTH-tasot kerätään dialyysin alusta lähtien keskimääräisen PTH-tason saamiseksi.

Määritelmät Sepelvaltimotauti määritellään sepelvaltimotaudiksi, jota on hoidettu lääketieteellisesti tai interventioon. Diabetes ja verenpainetauti määritellään diabeteslääkityksen tai verenpainelääkityksen ottamiseksi.

Normaali fosfaatti ja kalsium määritellään vastaavasti arvoksi 3,5-4,5 mg/dl ja 8,4-9,5 mg/dl.

Muita kuin kalsiumfosfaattia sitovia aineita ovat sevelameeri ja lantaani. Ainoa aktiivinen D-vitamiini, jota potilaat saavat, on alfakalsidoli.

Eettiset näkökohdat Tutkimuksen on hyväksynyt Saint-Joseph University-Beirutin eettinen komitea ja se on Helsingin julistuksen 1975 mukainen. Kaikkien potilaiden on annettava kirjallinen tietoinen suostumus osallistuakseen.

K2-vitamiinilisän käyttö ei vaaranna potilasta hyperkoagulaatiota, ja aiempi mahdollinen 35 000 terveen kohortin kohortti, jota täydennettiin K-vitamiinilla, ei osoittanut iskeemisten aivohalvaustapahtumien lisääntymistä.

Interventio:

Potilaat ovat oikeutettuja tutkimukseen, jos he allekirjoittavat tietoisen suostumuksen. Kaikki potilaat saavat 360 μg menakinonia kerran päivässä. Menakinonin toimittaa Omicron, Libanon. Tässä tutkimuksessa valittu annos määritettiin kahdesta aikaisemmasta hemodialyysipotilailla tehdystä tutkimuksesta. Vuorokausiannos 360 µg menakinonia vähentää inaktiivisen MGP:n määrää 30-33 % hemodialyysipotilailla. Dialyysipäivän annos annetaan keskelle, jotta varmistetaan vähintään puolet annoksesta viikossa.

Ennen tutkimuksen aloittamista potilaat, jotka käyttävät K-vitamiiniantagonisteja verisuonitukoksen ehkäisyyn, poistavat VKA:n ja otetaan mukaan tutkimukseen sen jälkeen, kun heidän dp-ucMGP-tasonsa on vakiintunut. Tutkijat arvioivat keskimääräisen ajan, joka tarvitaan vakaan dp-ucMGP-tason saavuttamiseen VKA:n poistamisen jälkeen. Potilaille määrätään 360 μg menakinonia kerran päivässä.

Dp-ucMGP- ja AC-24-pistemittausten analyysi dp-ucMGP mitataan kahdesti, kerran ennen k2-vitamiinilisää ja toisen neljän viikon hoidon jälkeen. Dialyysiä edeltävät laskimoverinäytteet käsitellään samassa laboratoriossa.

Verenkierrossa olevan dp-ucMGP:n määrä määritetään käyttämällä kaksoisvasta-aineentsyymi-immunosorbenttimääritystä, jonka toimittaa Immunodiagnostic Systems Ltd, Yhdistynyt kuningaskunta.

Lanneaortan lateraalinen vatsan röntgenkuvaus tehdään tutkimuksen mukaan. Jokaisen potilaan vatsa-aortan kalkkeutumat arvioidaan käyttämällä aortan kalkkeutumisen vakavuusarvoa (AC-24). Kaksi riippumatonta lääkäriä laskee AC-24-pistemäärän. Jos ero on yksi piste, korkeampi pistemäärä kirjataan. Jos ero on enemmän kuin yksi piste, pyydetään kolmas mielipide ja kolmen tason keskiarvo säilytetään.

Kliiniset tiedot ja seuranta Potilaiden verenpaine ennen dialyysiä mitataan 15 minuutin levon jälkeen ja kirjataan tutkimuksen alussa ja lopussa validoitujen automaattisten elektronisten monitorien avulla. Heidän verenpaineensa mitataan myös 4 viikon ajan kolme kertaa viikossa dialyysikeskuksessa.

Haittavaikutusten arviointi Potilaat arvioidaan mahdollisten sivuvaikutusten varalta jokaisella dialyysikerralla, erityisesti verisuonitautien tai muun tromboottisen tapahtuman osalta.

Tilastollinen analyysi Kuvaavia tilastoja käytetään edustamaan tunnettujen riskitekijöiden, altistumisen ja hoitovaihtoehtojen tärkeitä muuttujia. Jatkuvat muuttujat, jotka ovat normaalijakautuneita, esitetään keskiarvoina ja keskihajonnana. Muuten mediaani ja vaihteluväli ovat sopiva menetelmä. Opiskelijan t-testiä ja yksisuuntaista ANOVAa käytetään parametristen muuttujien vertailuun ja Mann Whitney U:ta ja Kruskal Wallista ei-parametristen muuttujien vertailuun. Kategoriset muuttujat esitetään lukumääränä ja prosentteina. Kahden tai useamman kategorisen muuttujan vertaamiseen käytetään Χ2 fischer -testiä ja logistista regressiota.

Pearson-korrelaatio lasketaan verisuonten kalkkeutumien pistemäärän yhteyden dp-ucMGP-tasoon sekä mahdollisiin kovariaatteihin tutkimiseksi. Vaiheittaista monimuuttujaa lineaarista regressiota käytetään säätämään MGP:n assosiaatiota kalkkeutumispistemäärän kanssa merkittävien kovariaattien läsnä ollessa. P < 0,20 katsotaan kelvolliseksi sisällytettäväksi malliin. Kaksipuolinen P < 0,05 katsotaan merkitseväksi. K2-vitamiinin saannin vaikutuksen määrittämiseksi dp-ucMGP:hen verrataan esi- ja jälkitasoja käyttämällä sovitettua t-testiä. Kaikki analyysit tehdään SPSS-tilastoilla (22.0 versio, SPSS Inc, Chicago, III).