血液透析患者における血管石灰化の危険因子：ビタミン K2 欠乏はどの程度関与しているか？

背景 末期腎不全 (ESRD) に達し、透析を受けている患者の大部分は、血管石灰化を起こしています。 これらの血管石灰化は、この特定の集団の死亡率を高める傾向があります。 心血管系の危険因子を持たない健康な患者の血管石灰化のスコアが高いと、石灰化のない危険因子が 3 つ以上ある患者と比較して、死亡率が高くなることが示されています。 血液透析 (HD) 患者では、心臓血管の危険因子が多数あり、年齢、喫煙、糖尿病、高血圧、高脂血症などの伝統的なものや、副甲状腺機能亢進症などの慢性腎臓病 (CKD) に特有のものなどがあります。 これらすべての事実は、血管石灰化に対する治療法を真剣に検討するための説得力のある議論です. したがって、2009 年の腎臓病: 慢性腎臓病の診断、評価、予防、および治療のための臨床診療ガイドライン (KDIGO) - ミネラルおよび骨障害 (CKD-MBD) は、これらの血管石灰化スコアを横軸で測定することを提案しています。標準的なコンピュータ断層撮影ベースのイメージングに代わる費用対効果の高い腹部 X 線写真です。

慢性腎臓病 (CKD) 患者の血管石灰化を低下または予防するために、過去に多くの介入が研究されてきました。 それらには、スタチン、非カルシウムベースのリン酸結合剤、シナカルセットなどの治療が含まれています. これまでのところ、非カルシウムベースのリン酸結合剤は死亡率に大きな利益を示しましたが、血管の石灰化に確かな有益な効果を示した研究はありません.

ここ数年で、血管石灰化と脱リン酸化-低カルボキシル化 MGP (dp-ucMGP) の血漿レベルとの関連に関する注目すべきデータが明らかになりました。 dp-ucMGP は、マトリックス gla タンパク質 (MGP) の不活性型です。 MGP は、組織内で石灰化阻害剤として局所的に作用することが知られている小さなタンパク質であり、ビタミン K 依存性です。 高い dp-ucMGP レベルは、MGP の活性が低いことを反映しています。 ビタミン K2 欠乏は、dp-ucMGP を増加させる要因の 1 つです。 dp-ucMGP レベルが 40 歳以降徐々に増加し、65 歳以上、糖尿病、大動脈弁狭窄症、心不全、およびビタミン K 拮抗薬 (VKA) の患者で有意に高いことを示すいくつかの報告もあります。 また、透析を受けている ESRD 患者でも非常に高くなっています。 さらに、VKA と透析の組み合わせは、カルシフィラキシーの発生率を高めます。

高い dp-ucMGP レベルはビタミン k2 欠乏症を示唆し、血管石灰化と関連しているため、リスクの高い患者、特に CKD 患者にビタミン k2 (メナキノン) を補給することは非常に有望と思われます。 ビタミンk2は、錠剤として、または特定の食事療法を通じて患者に提供できます. dp-ucMGP レベルに影響を与えると思われる食品には、納豆や、カマンベール、ヤギのチーズ、ゴーダなどの発酵チーズが含まれます。

ビタミン K2 補給は、ヨーロッパのいくつかの HD コホートで分析されました。 2012 年、Westenfeld ら。血液透析患者のビタミンk2サプリメントが、血漿dp-ucMGPレベルの用量依存的な減少につながることを実証しました。 これは 2014 年にカルウェらによって再現され、2 人とも 360 μg/日の用量で dp-ucMGP が 30 ～ 33% 低下することを示しました。

腎機能が正常な患者の研究では、メナキノン 180 μg/d で dp-ucMGP が約 50% 減少することが示されました。これは多くの点で説明できます。 ビタミン K2 欠乏症が CKD、特に透析患者に非常に深刻であるか、dp-ucMGP はこれらの患者のビタミン K2 欠乏症を反映しているだけではありません。 高 dp-ucMGP は、リン酸塩、カルシウム、または副甲状腺ホルモン (PTH) などの慢性腎臓病における石灰化の他の危険因子と関連している可能性があります。

中東の食事はヨーロッパ諸国とは異なり、MGP 活性とビタミン K2 の補給は、世界のこの地域の透析集団ではまだ研究されていません.

したがって、この研究はレバノンの血液透析センターで実施され、患者はビタミンk2を4週間受けます。 研究者はまず、ビタミン K2 補給後の dp-ucMGP の減少率と、この減少率と AC24 スコアとの相関関係を評価します。 彼らは、高レベルの dp-ucMGP に関連する要因も分析します。 最後に、研究に含める前に、小さなサブグループで VKA 離脱後の dp-ucMGP の減少率を定義します。

方法と設計

試験デザイン、参加者、およびデータ収集 これは、介入前後の前向き臨床試験です。 単一の透析センターで、18 歳以上で 1 か月以上慢性血液透析を受けているすべての患者が含まれます。 VKAを服用していてやめられない患者（心臓弁置換術の場合）は除外されます。 予想される試用期間の合計は 4 週間です。

患者の医療記録から、人口統計、併存疾患、投薬、検査結果のデータが収集されます。 研究される変数は次のとおりです: 年齢、性別、透析の月数、残存利尿、BMI、尿素還元率 (URR)、糖尿病、高血圧、喫煙、高脂血症、カルシウムおよび非カルシウムベースのリン酸結合剤、シナカルセト、アルファカルシドール、AC -24 スコア、dp-ucMGP レベル、アルブミン、冠動脈疾患、カルシウム、リン、および副甲状腺ホルモン (PTH) の平均。

カルシウム、リン、PTH、LDLコレステロールおよび血清アルブミンのレベルは、患者の医療記録から収集されます。 カルシウムとリンは定期的に毎月測定されます。最後の 12 回の測定値の平均が計算されます。 PTH は 4 ～ 6 か月ごとに測定されます。平均ＰＴＨレベルを得るために、透析の開始以来、各患者のすべてのＰＴＨレベルが収集される。

定義 冠動脈疾患は、医学的または介入的に治療された冠動脈疾患の病歴として定義されます。 糖尿病と高血圧は、それぞれ糖尿病治療または降圧治療を受けることと定義されています。

正常なリン酸塩とカルシウムは、それぞれ 3.5 ～ 4.5 mg/dL と 8.4 ～ 9.5 mg/dL と定義されています。

利用可能な非リン酸カルシウム結合剤は、セベラマーとランタンです。 患者が服用する唯一の活性型ビタミン D はアルファカルシドールです。

倫理的考慮事項 この研究は、セント ジョセフ大学ベイルートの倫理委員会によって承認され、1975 年のヘルシンキ宣言に準拠しています。 すべての患者は、参加するために書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。

ビタミンK2の補給は、患者を凝固亢進のリスクにさらすことはなく、ビタミンKを補給した35000人の健康な被験者の以前の前向きコホートは、虚血性脳卒中イベントの増加を示さなかった.

介入：

患者は、インフォームド コンセントに署名した場合、試験の対象となります。 すべての患者は、360 μg のメナキノンを 1 日 1 回投与されます。 メナキノンは、レバノンの Omicron から提供されます。 この試験で選択された用量は、血液透析患者に対して行われた以前の 2 つの試験から確立されました。 360 μg のメナキノンを毎日服用すると、血液透析患者の不活性 MGP の量が 30 ～ 33% 減少します。 透析の日の用量は、少なくとも週あたりの用量の半分に向かってコンプライアンスを確保するために、センターで与えられます。

試験を開始する前に、血管アクセス血栓症の予防としてビタミンk拮抗薬を服用している患者はVKAを中止し、dp-ucMGPレベルが安定した後に試験に参加します。 研究者は、VKA 離脱後に dp-ucMGP が安定したレベルに達するまでに必要な平均時間を評価します。 患者は、360 μg のメナキノンを 1 日 1 回投与するように割り当てられます。

dp-ucMGP および AC-24 スコア測定値の分析 dp-ucMGP は、ビタミン k2 補給前に 1 回、治療の 4 週間後に 2 回、2 回測定されます。 透析前の静脈血サンプルは、同じ検査室で処理されます。

循環ｄｐ－ｕｃＭＧＰは、Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ、英国によって提供される二重抗体酵素結合免疫吸着アッセイを使用して定量化される。

腰部大動脈の横腹部X線は、研究を含める際に実施されます。 各患者の腹部大動脈石灰化は、大動脈石灰化重症度 (AC-24) スコアを使用して推定されます。 AC-24 スコアは、2 人の独立した医師によって計算されます。 差が1点の場合は、得点の高い方が記録されます。 差が 1 ポイントを超える場合は、サード オピニオンが求められ、3 つのレベルの平均が保持されます。

臨床データとフォローアップ 患者は、15分間の休息後に透析前の血圧を測定し、検証済みの自動電子モニターを使用して研究の開始時と終了時に記録されます。 彼らの血圧レベルは、透析センターで週に3回、4週間の期間中もチェックされます。

有害事象の評価 患者は、特に血管アクセスの開通性または他の血栓性事象に関して、各透析セッションであらゆる副作用について評価されます。

統計分析 記述統計を使用して、既知の危険因子、曝露、および治療オプションの重要な変数を表します。 正規分布する連続変数は、平均と標準偏差として表示されます。 それ以外の場合は、中央値と範囲が適切な方法になります。 パラメトリック変数の比較にはスチューデント t 検定と一元配置分散分析が使用され、非パラメトリック変数にはマン ホイットニー U とクラスカル ウォリスが使用されます。 カテゴリ変数は、カウントとパーセンテージで表示されます。 Χ2 フィッシャー正確検定とロジスティック回帰を使用して、2 つ以上のカテゴリ変数をそれぞれ比較します。

ピアソン相関を計算して、血管石灰化スコアと dp-ucMGP レベルおよび潜在的な共変量との関連性を調査します。 有意な共変量の存在下で、MGP と石灰化スコアとの関連性を調整するために、段階的な多変数線形回帰が採用されます。 P < 0.20 は、モデルに含めるのに有効と見なされます。 両側 P < 0.05 は有意と見なされます。 dp-ucMGP に対するビタミン K2 摂取の効果を判断するために、マッチした t 検定を使用して前後のレベルを比較します。 すべての分析は、SPSS 統計 (22.0 バージョン、SPSS Inc、シカゴ、III) を使用して行われます。