Risikofaktorer for vaskulære forkalkninger hos hemodialysepasienter: I hvilken grad er vitamin K2-mangel involvert?

Bakgrunn De fleste pasienter som når nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) og dialyse har vaskulære forkalkninger. Disse vaskulære forkalkningene har en tendens til å øke dødeligheten i denne spesifikke populasjonen. Det har vist seg at høye skårer av vaskulære forkalkninger hos en frisk pasient uten kardiovaskulære risikofaktorer fører til høyere dødelighet sammenlignet med noen med ≥3 risikofaktorer uten forkalkning. Hos pasienter med hemodialyse (HD) er kardiovaskulære risikofaktorer mange og de inkluderer de tradisjonelle som alder, røyking, diabetes, hypertensjon, hyperlipidemi og de som er spesifikke for kronisk nyresykdom (CKD) som for eksempel hyperparatyreoidisme. Alle disse fakta er overbevisende argumenter for å se seriøst etter en behandling mot vaskulære forkalkninger. Derfor har 2009 Kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for diagnose, evaluering, forebygging og behandling av kronisk nyresykdom-mineral- og beinlidelse (CKD-MBD) foreslått å måle disse vaskulære forkalkningsskårene med en lateral abdominal røntgen som er et kostnadseffektivt alternativ til standard datatomografi-basert bildebehandling.

For å redusere eller forhindre vaskulære forkalkninger hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD), har mange intervensjoner blitt studert tidligere. De har inkludert behandlinger som statiner, ikke-kalsiumbaserte fosfatbindere og cinacalcet. Så langt har de ikke-kalsiumbaserte fosfatbindemidlene vist signifikant fordel på dødelighet, men ingen av studiene viste en solid gunstig effekt på vaskulære forkalkninger.

I de siste årene har det dukket opp bemerkelsesverdige data om sammenhengen mellom vaskulære forkalkninger og plasmanivåer av defosforylert-underkarboksylert MGP (dp-ucMGP). dp-ucMGP er den inaktive formen av Matrix gla-protein (MGP). MGP er et lite protein som er kjent for å virke lokalt i vevet som en forkalkningshemmer og det er vitamin K-avhengig. Høye dp-ucMGP-nivåer reflekterer lav aktivitet av MGP. Vitamin K2-mangel er en av faktorene som øker dp-ucMGP. Det har vært flere rapporter som også viser at dp-ucMGP-nivåene øker gradvis etter fylte 40 år og er betydelig høyere hos de eldre enn 65 år, hos pasienter med diabetes, aortastenose, hjertesvikt og på vitamin K-antagonister (VKA). De er også ekstremt høye hos ESRD-pasienter i dialyse. Dessuten øker kombinasjonen av VKA og dialyse forekomsten av kalsifylakse.

Siden høye dp-ucMGP-nivåer tyder på vitamin k2-mangel og er assosiert med vaskulær forkalkning, virker det svært lovende å supplere høyrisikopasienter, spesielt CKD-pasienter, med vitamin k2 (menakinon). Vitamin K2 kan gis til pasienten som en pille eller gjennom en bestemt matdiett. Mat som ser ut til å påvirke dp-ucMGP-nivåene inkluderer natto og fermentert ost som camembert, geitost eller gouda.

Vitamin K2-tilskudd ble analysert i flere europeiske HS-kohorter. I 2012, Westenfeld et al. viste at vitamin k2-tilskudd hos hemodialysepasienter fører til en doseavhengig reduksjon i plasma dp-ucMGP-nivåer. Dette ble gjengitt av Caluwé et al i 2014, og de viste begge at en dose på 360 μg/d senker dp-ucMGP med 30-33 %.

Studier på pasienter med normal nyrefunksjon viste en høyere reduksjon av dp-ucMGP ~50 % under 180 μg/d menakinon og dette kan forklares på mange måter. Enten er vitamin K2-mangel svært alvorlig hos CKD, og ​​spesielt dialysepasienter eller dp-ucMGP reflekterer ikke bare vitamin K2-mangel hos disse pasientene. Høy dp-ucMGP kan være assosiert med andre risikofaktorer for forkalkninger ved kronisk nyresykdom som fosfat, kalsium eller parathyroidhormon (PTH).

Midtøstens kosthold er forskjellig fra europeiske land, og MGP-aktivitet samt vitamin K2-tilskudd er ennå ikke studert i dialysepopulasjoner i denne delen av verden.

Derfor vil denne studien bli utført i et libanesisk hemodialysesenter hvor pasienter vil få vitamin K2 i 4 uker. Etterforskerne vil først vurdere graden av reduksjon av dp-ucMGP etter tilskudd med vitamin K2 og korrelasjonen mellom denne reduksjonshastigheten og AC24-skåren. De vil også analysere faktorene forbundet med høye nivåer av dp-ucMGP. Til slutt vil de definere graden av reduksjon av dp-ucMGP etter VKA-uttak i en liten undergruppe før de inkluderer dem i studien.

Metoder og design

Studiedesign, deltakere og datainnsamling Dette er en prospektiv, pre-post intervensjon klinisk studie. Alle pasienter i et enkelt dialysesenter eldre enn 18 år på kronisk hemodialyse siden mer enn én måned vil bli inkludert. Pasienter som tar VKA og ikke kan stoppe det (tilfeller av hjerteklaffutskifting) vil bli ekskludert. Den totale forventede prøvetiden er 4 uker.

Data for demografi, komorbiditeter, medisiner og laboratorieresultater samles inn fra pasientenes journal. Variabler som skal studeres er: alder, kjønn, måneder i dialyse, gjenværende diurese, BMI, urea-reduksjonsratio (URR), diabetes, hypertensjon, røyking, hyperlipidemi, kalsium- og ikke-kalsiumbaserte fosfatbindere, cinacalcet, alfacalcidol, AC -24 score, dp-ucMGP nivå, albumin, koronararteriesykdom, gjennomsnitt av kalsium, fosfor og parathyroidhormon (PTH).

Kalsium-, fosfor-, PTH-, LDL-kolesterol- og serumalbuminnivåer vil bli samlet inn fra pasientens journal. Kalsium og fosfor måles månedlig på rutinebasis; gjennomsnittet av de siste 12 målingene vil bli beregnet. PTH måles hver 4.-6. måned; alle PTH-nivåer for hver pasient vil bli samlet siden starten av dialyse for å oppnå gjennomsnittlig PTH-nivå.

Definisjoner Koronararteriesykdom er definert som en historie med koronararteriesykdom behandlet medisinsk eller intervensjonelt. Diabetes og hypertensjon er definert som å ta henholdsvis antidiabetisk behandling eller antihypertensiv behandling.

Normalt fosfat og kalsium er definert som henholdsvis 3,5-4,5 mg/dL og 8,4-9,5 mg/dL.

Ikke-kalsiumfosfatbindemidler som er tilgjengelige er sevelamer og lantan. Det eneste aktive vitamin D som pasienter vil ta er alfacalcidol.

Etiske betraktninger Studien er godkjent av den etiske komiteen ved Saint-Joseph University-Beirut og er i samsvar med Helsinki-erklæringen av 1975. Alle pasienter må gi skriftlig informert samtykke for å delta.

Tilskuddet med vitamin K2 setter ikke pasienten i fare for hyperkoagulabilitet, og en tidligere prospektiv kohort på 35 000 friske forsøkspersoner supplert med vitamin K viste ingen økning i iskemiske slag.

Innblanding:

Pasienter vil være kvalifisert for forsøket hvis de signerer det informerte samtykket. Alle pasienter vil få 360 μg menakinon én gang daglig. Menaquinone vil bli levert av Omicron, Libanon. Den valgte dosen i denne studien ble etablert fra to tidligere studier utført på hemodialysepasienter. En daglig dose på 360 μg Menaquinon reduserer mengden inaktiv MGP med 30-33 % hos hemodialysepasienter. Dosen av dialysedagen vil bli gitt i sentrum for å sikre minst etterlevelse mot halvparten av dosen per uke.

Før forsøket starter, vil pasienter på vitamin k-antagonister som en forebygging av vaskulær tilgangstrombose trekke tilbake VKA og inkluderes i studien etter stabilisering av dp-ucMGP-nivåene. Etterforskerne vil vurdere den gjennomsnittlige tiden som er nødvendig for å nå et stabilt nivå av dp-ucMGP etter VKA-uttak. Pasienter vil bli tildelt 360 μg menakinon én gang daglig.

Analyse av dp-ucMGP og AC-24 scoremålinger dp-ucMGP vil bli målt to ganger, én gang før vitamin k2-tilskuddet og andre etter fire ukers behandling. Venøse blodprøver før dialyse vil bli behandlet til samme laboratorium.

Sirkulerende dp-ucMGP vil kvantifiseres ved hjelp av en dobbel antistoff-enzym-koblet immunosorbentanalyse levert av Immunodiagnostic Systems Ltd, Storbritannia.

Lateral abdominal røntgen av lumbalaorta vil bli utført ved inkludering av studien. For hver pasient vil abdominale aortaforkalkninger bli estimert ved å bruke aortaforkalkningsscore (AC-24). AC-24-poengsummen vil bli beregnet av to uavhengige leger. Hvis forskjellen er ett poeng, vil den høyeste poengsummen bli registrert. Hvis forskjellen er mer enn ett poeng, vil en tredje mening bli søkt og gjennomsnittet av de tre nivåene vil bli beholdt.

Kliniske data og oppfølging Pasienter vil få målt blodtrykket før dialyse etter 15 minutters hvile og registrert ved begynnelsen og slutten av studien ved hjelp av validerte automatiserte elektroniske monitorer. Blodtrykksnivåene deres vil også bli kontrollert i løpet av 4-ukersperioden tre ganger i uken i dialysesenteret.

Vurdering av uønskede hendelser Pasienter vil bli evaluert for eventuelle bivirkninger ved hver dialysesesjon, spesielt med hensyn til deres vaskulære tilgang eller andre trombotiske hendelser.

Statistisk analyse Beskrivende statistikk vil bli brukt for å representere viktige variabler for kjente risikofaktorer, eksponeringer og behandlingsalternativer. Kontinuerlige variabler som er normalfordelte vil bli presentert som gjennomsnitt og standardavvik. Ellers vil median og rekkevidde være den riktige metoden. Student t-test og enveis ANOVA vil bli brukt for sammenligning av parametriske variabler og Mann Whitney U og Kruskal Wallis for ikke-parametriske variabler. Kategoriske variabler vil bli presentert etter antall og prosent. Χ2 fischer eksakt test og logistisk regresjon vil bli brukt til å sammenligne henholdsvis to eller flere kategoriske variabler.

Pearson-korrelasjon vil bli beregnet for å undersøke assosiasjonen av vaskulære forkalkningsscore med dp-ucMGP-nivå så vel som med potensielle kovariater. En trinnvis multivariabel lineær regresjon vil bli brukt for å justere for assosiasjonen av MGP med forkalkningspoeng i nærvær av signifikante kovariater. P < 0,20 vil anses som gyldig for inkludering i modellen. En 2-sidig P < 0,05 vil anses som signifikant. For å bestemme effekten av vitamin K2-inntak på dp-ucMGP, vil pre- og post-nivåene sammenlignes ved hjelp av matchet t-test. Alle analyser vil bli gjort ved hjelp av SPSS-statistikk (22.0 versjon, SPSS Inc, Chicago, III).