Riskfaktorer för vaskulära förkalkninger hos hemodialyspatienter: i vilken utsträckning är vitamin K2-brist inblandad?

Bakgrund Majoriteten av patienter som når njursjukdom i slutstadiet (ESRD) och dialys har vaskulära förkalkninger. Dessa vaskulära förkalkningar tenderar att öka dödligheten i denna specifika population. Det har visat sig att höga poäng av vaskulära förkalkningar hos en frisk patient utan kardiovaskulära riskfaktorer leder till en högre dödlighet jämfört med någon med ≥3 riskfaktorer utan förkalkning. Hos patienter med hemodialys (HD) är kardiovaskulära riskfaktorer många och de inkluderar de traditionella såsom ålder, rökning, diabetes, hypertoni, hyperlipidemi och de som är specifika för kronisk njursjukdom (CKD) som till exempel hyperparatyreos. Alla dessa fakta är övertygande argument för att seriöst leta efter en behandling mot vaskulära förkalkningar. Därför har 2009 års Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline för diagnos, utvärdering, förebyggande och behandling av kronisk njursjukdom-mineral- och benstörning (CKD-MBD) föreslagit att man ska mäta dessa vaskulära förkalkningspoäng med en lateral bukröntgen som är ett kostnadseffektivt alternativ till den vanliga datortomografibaserade bildbehandlingen.

För att minska eller förebygga vaskulära förkalkningar hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD) har många ingrepp studerats tidigare. De har innefattat behandlingar som statiner, icke-kalciumbaserade fosfatbindare och cinacalcet. Hittills visade de icke-kalciumbaserade fosfatbindemedlen betydande fördelar på dödligheten, men ingen av studierna visade en stabil gynnsam effekt på vaskulära förkalkningar.

Under de senaste åren har anmärkningsvärda data framkommit om sambandet mellan vaskulära förkalkningar och plasmanivåer av defosforylerat-underkarboxylerat MGP (dp-ucMGP). dp-ucMGP är den inaktiva formen av Matrix gla-protein (MGP). MGP är ett litet protein som är känt för att verka lokalt i vävnaderna som en förkalkningshämmare och det är vitamin K-beroende. Höga dp-ucMGP-nivåer återspeglar låg aktivitet av MGP. Vitamin K2-brist är en av de faktorer som ökar dp-ucMGP. Det har förekommit flera rapporter som också visar att dp-ucMGP-nivåerna ökar gradvis efter 40 års ålder och är signifikant högre hos de äldre än 65, hos patienter med diabetes, aortastenos, hjärtsvikt och på vitamin K-antagonister (VKA). De är också extremt höga hos ESRD-patienter i dialys. Dessutom ökar kombinationen av VKA och dialys förekomsten av kalcifylax.

Eftersom höga dp-ucMGP-nivåer tyder på vitamin k2-brist och är förknippade med vaskulär förkalkning, verkar det mycket lovande att komplettera högriskpatienter, särskilt CKD-patienter, med vitamin k2 (menakinon). Vitamin K2 kan ges till patienten som ett piller eller genom en specifik matdiet. Mat som verkar påverka dp-ucMGP-nivåerna inkluderar natto och fermenterad ost som camembert, getost eller gouda.

Vitamin K2-tillskott analyserades i flera europeiska HD-kohorter. 2012, Westenfeld et al. visat att vitamin k2-tillskott hos hemodialyspatienter leder till en dosberoende minskning av plasma dp-ucMGP-nivåer. Detta reproducerades av Caluwé et al 2014 och de visade båda att en dos på 360 μg /d sänkte dp-ucMGP med 30-33%.

Studier på patienter med normal njurfunktion visade en högre minskning av dp-ucMGP ~50 % under 180 μg/d menakinon och detta kunde förklaras på många sätt. Antingen är vitamin K2-brist mycket allvarlig hos kroniska kroniska sjukdomar och särskilt dialyspatienter eller dp-ucMGP återspeglar inte bara vitamin K2-brist hos dessa patienter. Högt dp-ucMGP kan associeras med andra riskfaktorer för förkalkning vid kronisk njursjukdom såsom fosfat, kalcium eller bisköldkörtelhormon (PTH).

Mellanösternkost skiljer sig från europeiska länder och MGP-aktivitet samt vitamin K2-tillskott har ännu inte studerats i dialyspopulationer i denna del av världen.

Därför kommer denna studie att genomföras i ett libanesiskt hemodialyscenter där patienter kommer att få vitamin k2 under 4 veckor. Utredarna kommer först att bedöma graden av minskning av dp-ucMGP efter tillskott med vitamin K2 och korrelationen mellan denna minskningshastighet och AC24-poängen. De kommer också att analysera de faktorer som är förknippade med höga nivåer av dp-ucMGP. Slutligen kommer de att definiera graden av minskning av dp-ucMGP efter VKA-uttag i en liten undergrupp innan de inkluderar dem i studien.

Metoder och design

Försöksdesign, deltagare och datainsamling Detta är en prospektiv klinisk prövning före efter intervention. Alla patienter i ett enda dialyscenter äldre än 18 år på kronisk hemodialys sedan mer än en månad kommer att inkluderas. Patienter som tar VKA och inte kan stoppa det (fall av hjärtklaffsersättning) kommer att uteslutas. Den totala förväntade försökslängden är 4 veckor.

Data för demografi, komorbiditeter, mediciner och laboratorieresultat samlas in från patienternas journaler. Variabler som kommer att studeras är: ålder, kön, månader i dialys, restdiures, BMI, urea-reduktionskvot (URR), diabetes, hypertoni, rökning, hyperlipidemi, kalcium- och icke-kalciumbaserade fosfatbindare, cinacalcet, alfacalcidol, AC -24 poäng, dp-ucMGP nivå, albumin, kranskärlssjukdom, medelvärde av kalcium, fosfor och bisköldkörtelhormon (PTH).

Kalcium-, fosfor-, PTH-, LDL-kolesterol- och serumalbuminnivåer kommer att samlas in från patientens journal. Kalcium och fosfor mäts varje månad på rutinbasis; medelvärdet av de senaste 12 mätningarna kommer att beräknas. PTH mäts var 4-6:e månad; alla PTH-nivåer för varje patient kommer att samlas in sedan dialysstarten för att erhålla medel-PTH-nivån.

Definitioner Kranskärlssjukdom definieras som en historia av kranskärlssjukdom behandlad medicinskt eller interventionellt. Diabetes och högt blodtryck definieras som att ta antidiabetisk behandling respektive antihypertensiv behandling.

Normalt fosfat och kalcium definieras som 3,5-4,5 mg/dL respektive 8,4-9,5 mg/dL.

Tillgängliga bindemedel av icke-kalciumfosfat är sevelamer och lantan. Det enda aktiva D-vitaminet som patienter kommer att ta är alfacalcidol.

Etiska överväganden Studien är godkänd av den etiska kommittén vid Saint-Joseph University-Beirut och överensstämmer med Helsingforsdeklarationen från 1975. Alla patienter måste ge skriftligt informerat samtycke för att delta.

Tillskottet med vitamin K2 utsätter inte patienten för risk för hyperkoagulabilitet och en tidigare prospektiv kohort på 35 000 friska försökspersoner som kompletterats med vitamin K visade ingen ökning av ischemiska strokehändelser.

Intervention:

Patienter kommer att vara berättigade till prövningen om de undertecknar det informerade samtycket. Alla patienter kommer att få 360 μg menakinon en gång dagligen. Menaquinone kommer att tillhandahållas av Omicron, Libanon. Den valda dosen i denna prövning fastställdes från två tidigare prövningar gjorda på hemodialyspatienter. En daglig dos på 360 μg Menaquinon minskar mängden inaktivt MGP med 30-33 % hos hemodialyspatienter. Dosen för dialysdagen kommer att ges i centrum för att säkerställa åtminstone följsamhet mot hälften av dosen per vecka.

Innan studien påbörjas kommer patienter på vitamin k-antagonister som förebyggande av trombos i vaskulär tillgång att dra tillbaka VKA och inkluderas i studien efter stabilisering av deras dp-ucMGP-nivåer. Utredarna kommer att bedöma den genomsnittliga tid som krävs för att nå en stabil nivå av dp-ucMGP efter VKA-uttag. Patienterna kommer att tilldelas att få 360 μg menakinon en gång dagligen.

Analys av dp-ucMGP och AC-24 poängmätningar dp-ucMGP kommer att mätas två gånger, en gång före vitamin k2-tillskottet och andra efter fyra veckors behandling. Venblodprover före dialys kommer att behandlas till samma laboratorium.

Cirkulerande dp-ucMGP kommer att kvantifieras med hjälp av en dubbel antikroppsenzymkopplad immunosorbentanalys tillhandahållen av Immunodiagnostic Systems Ltd, Storbritannien.

Lateral abdominal röntgen av lumbalaorta kommer att utföras när studien inkluderas. För varje patient kommer de abdominala aortaförkalkningarna att uppskattas med hjälp av Aortacalcification Severity-poängen (AC-24). AC-24-poängen kommer att beräknas av två oberoende läkare. Om skillnaden är en poäng kommer den högre poängen att registreras. Om skillnaden är mer än en poäng kommer en tredje åsikt att sökas och medelvärdet av de tre nivåerna kommer att behållas.

Kliniska data och uppföljning Patienter kommer att få sitt blodtryck före dialys mätt efter 15 minuters vila och registrerat i början och slutet av studien med hjälp av validerade automatiserade elektroniska monitorer. Deras blodtrycksnivåer kommer att kontrolleras även under 4-veckorsperioden tre gånger i veckan i dialyscentret.

Bedömning av biverkningar Patienterna kommer att utvärderas för eventuella biverkningar vid varje dialyssession, särskilt när det gäller deras vaskulära tillgång eller annan trombotisk händelse.

Statistisk analys Beskrivande statistik kommer att användas för att representera viktiga variabler för kända riskfaktorer, exponeringar och behandlingsalternativ. Kontinuerliga variabler som är normalfördelade kommer att presenteras som medelvärden och standardavvikelse. Annars är median och intervall den lämpliga metoden. Student t-test och envägs ANOVA kommer att användas för jämförelse av parametriska variabler och Mann Whitney U och Kruskal Wallis för icke-parametriska variabler. Kategoriska variabler kommer att presenteras efter antal och procent. Χ2 fischer exakt test och logistisk regression kommer att användas för att jämföra två eller flera kategoriska variabler respektive.

Pearson-korrelation kommer att beräknas för att undersöka sambandet mellan vaskulära förkalkningspoäng med dp-ucMGP-nivå såväl som med potentiella kovariater. En stegvis multivariabel linjär regression kommer att användas för att justera för associeringen av MGP med förkalkningspoäng i närvaro av signifikanta kovariater. P < 0,20 kommer att anses giltigt för inkludering i modellen. Ett 2-sidigt P < 0,05 anses vara signifikant. För att bestämma effekten av vitamin K2-intag på dp-ucMGP kommer pre- och postnivåerna att jämföras med hjälp av matchat t-test. Alla analyser kommer att göras med hjälp av SPSS-statistik (22.0 version, SPSS Inc, Chicago, III).