Risikofaktorer for vaskulære forkalkninger hos hæmodialysepatienter: I hvilket omfang er vitamin K2-mangel involveret?

Baggrund Størstedelen af ​​patienter, der når nyresygdom i slutstadiet (ESRD) og dialyse, har vaskulære forkalkninger. Disse vaskulære forkalkninger har en tendens til at øge dødeligheden i denne specifikke population. Det har vist sig, at høje scores af vaskulære forkalkninger hos en rask patient uden kardiovaskulære risikofaktorer fører til en højere dødelighed sammenlignet med en person med ≥3 risikofaktorer uden forkalkning. Hos hæmodialysepatienter (HD) er kardiovaskulære risikofaktorer talrige, og de omfatter de traditionelle, såsom alder, rygning, diabetes, hypertension, hyperlipidæmi og dem, der er specifikke for kronisk nyresygdom (CKD) som f.eks. hyperparathyroidisme. Alle disse fakta er overbevisende argumenter for at se seriøst efter en behandling mod karforkalkninger. Derfor har 2009 Kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for diagnose, evaluering, forebyggelse og behandling af kronisk nyresygdom-mineral- og knoglelidelse (CKD-MBD) foreslået at måle disse vaskulære forkalkningsscorer ved hjælp af en lateral abdominal røntgenbillede, der er et omkostningseffektivt alternativ til standard computertomografi-baseret billeddannelse.

For at sænke eller forhindre vaskulære forkalkninger hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD) er mange indgreb tidligere blevet undersøgt. De har inkluderet behandlinger som statiner, ikke-calcium-baserede fosfatbindere og cinacalcet. Indtil videre har de ikke-calcium-baserede fosfatbindere vist signifikant fordel på dødeligheden, men ingen af ​​undersøgelserne viste en solid gavnlig effekt på vaskulære forkalkninger.

I de sidste år er der opstået bemærkelsesværdige data vedrørende sammenhængen mellem vaskulære forkalkninger og plasmaniveauer af dephosphoryleret-undercarboxyleret MGP (dp-ucMGP). dp-ucMGP er den inaktive form af Matrix gla-protein (MGP). MGP er et lille protein, der vides at virke lokalt i vævene som en forkalkningshæmmer, og det er vitamin K-afhængigt. Høje dp-ucMGP-niveauer afspejler lav aktivitet af MGP. Vitamin K2-mangel er en af ​​de faktorer, der øger dp-ucMGP. Der har været flere rapporter, der også viser, at dp-ucMGP-niveauer stiger gradvist efter 40-årsalderen og er signifikant højere hos dem, der er ældre end 65, hos patienter med diabetes, aortastenose, hjertesvigt og på vitamin K-antagonister (VKA). De er også ekstremt høje hos ESRD-patienter i dialyse. Desuden øger kombinationen af ​​VKA og dialyse forekomsten af ​​calciphylakse.

Da høje dp-ucMGP-niveauer tyder på vitamin k2-mangel og er forbundet med vaskulær forkalkning, virker det meget lovende at supplere højrisikopatienter, især CKD-patienter, med vitamin k2 (menaquinon). K2-vitamin kan gives til patienten som en pille eller gennem en specifik kost. Fødevarer, der ser ud til at påvirke dp-ucMGP-niveauerne omfatter natto og fermenteret ost, såsom camembert, gedeost eller gouda.

Vitamin K2-tilskud blev analyseret i flere europæiske HS-kohorter. I 2012, Westenfeld et al. påvist, at vitamin k2-tilskud hos hæmodialysepatienter fører til et dosisafhængigt fald i plasma dp-ucMGP niveauer. Dette blev gengivet af Caluwé et al i 2014, og de viste begge, at en dosis på 360 μg/d sænker dp-ucMGP med 30-33%.

Undersøgelser med patienter med normal nyrefunktion viste et højere fald i dp-ucMGP ~50 % under 180 μg/d af menaquinon, og dette kan forklares på mange måder. Enten er vitamin K2-mangel meget alvorlig hos CKD, og ​​især dialysepatienter eller dp-ucMGP afspejler ikke kun vitamin K2-mangel hos disse patienter. Høj dp-ucMGP kan være forbundet med andre risikofaktorer for forkalkninger ved kronisk nyresygdom, såsom fosfat, calcium eller parathyroidhormon (PTH).

Mellemøstlig kost er forskellig fra europæiske lande, og MGP-aktivitet samt vitamin K2-tilskud er endnu ikke blevet undersøgt i dialysepopulationer i denne del af verden.

Derfor vil denne undersøgelse blive udført i et libanesisk hæmodialysecenter, hvor patienter vil modtage vitamin K2 i 4 uger. Forskerne vil først vurdere hastigheden af ​​faldet af dp-ucMGP efter tilskud med vitamin K2 og sammenhængen mellem denne hastighed af fald og AC24-scoren. De vil også analysere de faktorer, der er forbundet med høje niveauer af dp-ucMGP. Endelig vil de definere hastigheden af ​​faldet af dp-ucMGP efter VKA-tilbagetrækning i en lille undergruppe, før de inkluderes i undersøgelsen.

Metoder og design

Forsøgsdesign, deltagere og dataindsamling Dette er et prospektivt klinisk forsøg før efter intervention. Alle patienter i et enkelt dialysecenter ældre end 18 år i kronisk hæmodialyse siden mere end en måned vil blive inkluderet. Patienter, der tager VKA og ikke kan stoppe det (tilfælde af hjerteklapudskiftning), vil blive udelukket. Den samlede forventede forsøgsvarighed er 4 uger.

Data for demografi, følgesygdomme, medicin og laboratorieresultater indsamles fra patienternes journaler. Variabler der vil blive undersøgt er: alder, køn, måneder i dialyse, resterende diurese, BMI, urea-reduktionsratio (URR), diabetes, hypertension, rygning, hyperlipidæmi, calcium- og ikke-calcium-baserede fosfatbindere, cinacalcet, alfacalcidol, AC -24 score, dp-ucMGP niveau, albumin, koronararteriesygdom, gennemsnit af calcium, fosfor og parathyroidhormon (PTH).

Calcium-, fosfor-, PTH-, LDL-kolesterol- og serumalbuminniveauer vil blive indsamlet fra patientens journal. Calcium og fosfor måles månedligt på rutinebasis; gennemsnittet af de sidste 12 målinger vil blive beregnet. PTH måles hver 4.-6. måned; alle PTH-niveauer for hver patient vil blive indsamlet siden starten af ​​dialyse for at opnå det gennemsnitlige PTH-niveau.

Definitioner Koronararteriesygdom er defineret som en historie med koronararteriesygdom behandlet medicinsk eller interventionelt. Diabetes og hypertension er defineret som at tage henholdsvis antidiabetisk behandling eller antihypertensiv behandling.

Normalt fosfat og calcium er defineret som henholdsvis 3,5-4,5 mg/dL og 8,4-9,5 mg/dL.

Ikke-calciumphosphat bindemidler til rådighed er sevelamer og lanthan. Det eneste aktive D-vitamin, som patienter vil tage, er alfacalcidol.

Etiske overvejelser Undersøgelsen er godkendt af den etiske komité ved Saint-Joseph University-Beirut og er i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen af ​​1975. Alle patienter skal give skriftligt informeret samtykke for at deltage.

Tilskuddet med vitamin K2 udsætter ikke patienten for risiko for hyperkoagulabilitet, og en tidligere prospektiv kohorte på 35.000 raske forsøgspersoner suppleret med vitamin K viste ingen stigning i iskæmiske slagtilfælde.

Intervention:

Patienter vil være berettiget til forsøget, hvis de underskriver det informerede samtykke. Alle patienter vil modtage 360 ​​μg menaquinon én gang dagligt. Menaquinon vil blive leveret af Omicron, Libanon. Den valgte dosis i dette forsøg blev fastsat ud fra to tidligere forsøg udført på hæmodialysepatienter. En daglig dosis på 360 μg Menaquinon reducerer mængden af ​​inaktiv MGP med 30-33 % hos hæmodialysepatienter. Dosis af dialysedagen vil blive givet i midten for at sikre mindst compliance omkring halvdelen af ​​dosis om ugen.

Inden forsøget påbegyndes, vil patienter på vitamin k-antagonister som forebyggelse af vaskulær adgangstrombose trække VKA'en tilbage og inkluderes i undersøgelsen efter stabilisering af deres dp-ucMGP-niveauer. Efterforskerne vil vurdere den gennemsnitlige tid, der er nødvendig for at nå et stabilt niveau af dp-ucMGP efter VKA-tilbagetrækning. Patienterne vil blive tildelt 360 μg menaquinon én gang dagligt.

Analyse af dp-ucMGP- og AC-24-scoremålinger dp-ucMGP vil blive målt to gange, én gang før vitamin k2-tilskud og anden gang efter fire ugers behandling. Venøse blodprøver før dialyse vil blive behandlet til det samme laboratorium.

Cirkulerende dp-ucMGP vil blive kvantificeret ved hjælp af en dobbelt antistof enzym-koblet immunosorbent assay leveret af Immunodiagnostic Systems Ltd, Storbritannien.

Lateral abdominal røntgen af ​​lumbalaorta vil blive udført ved inklusion af undersøgelsen. For hver patient vil de abdominale aortaforkalkninger blive estimeret ved hjælp af aortaforkalkningsscoren (AC-24). AC-24 scoren vil blive beregnet af to uafhængige læger. Hvis forskellen er et point, vil den højeste score blive registreret. Hvis forskellen er mere end et point, vil en tredje udtalelse blive indhentet, og gennemsnittet af de tre niveauer vil blive bibeholdt.

Kliniske data og opfølgning Patienter vil få deres blodtryk før dialyse målt efter 15 minutters hvile og registreret i begyndelsen og slutningen af ​​undersøgelsen ved hjælp af validerede automatiserede elektroniske monitorer. Deres blodtryksniveauer vil også blive kontrolleret i løbet af 4 ugers perioden tre gange om ugen i dialysecentret.

Vurdering af uønskede hændelser Patienter vil blive evalueret for enhver bivirkning ved hver dialysesession, især med hensyn til deres vaskulære adgangsåbning eller andre trombotiske hændelser.

Statistisk analyse Beskrivende statistik vil blive brugt til at repræsentere vigtige variabler for kendte risikofaktorer, eksponeringer og behandlingsmuligheder. Kontinuerlige variable, der er normalfordelte, vil blive præsenteret som middelværdier og standardafvigelse. Ellers vil median og rækkevidde være den passende metode. Student t test og one way ANOVA vil blive brugt til sammenligning af parametriske variable og Mann Whitney U og Kruskal Wallis til ikke-parametriske variable. Kategoriske variable vil blive præsenteret efter antal og procent. Χ2 fischer eksakt test og logistisk regression vil blive brugt til at sammenligne henholdsvis to eller flere kategoriske variabler.

Pearson-korrelation vil blive beregnet for at undersøge sammenhængen mellem vaskulære forkalkningsscore med dp-ucMGP-niveau såvel som med potentielle kovariater. En trinvis multivariabel lineær regression vil blive anvendt til at justere for sammenhængen mellem MGP og forkalkningsscore i nærværelse af signifikante kovariater. P < 0,20 vil blive betragtet som gyldige for inklusion i modellen. En 2-sidet P < 0,05 vil blive betragtet som signifikant. For at bestemme effekten af ​​vitamin K2 indtag på dp-ucMGP, vil præ- og post-niveauerne blive sammenlignet ved hjælp af matchet t-test. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af SPSS-statistikker (22.0 version, SPSS Inc, Chicago, III).